我1955年进入哈里·格伦德费斯特的实验室时，研究者们正为神经元之间是如何交流的吵得不可开交。霍奇金和赫胥黎划时代的研究解决了神经元内的电信号如何产生这一持续多年的谜题，但神经元之间的信号传导是如何发生的？一个神经元要想和挨着它的下一个神经元“谈话”，就需要发送能够穿过突触间隙的信号。这会是一种什么信号呢？
格伦德费斯特和其他主要神经生理学家曾坚信穿透细胞间隙的微弱信号是电信号，是由突触前神经元的动作电位形成的电流流入突触后神经元的结果，这一观点直到20世纪50年代早期才被证明是错误的。始于20世纪20年代晚期的研究所积累的证据表明某些神经细胞间的信号可能是化学性质的。这项证据来自对自主神经系统（又称不随意神经系统）中神经细胞的研究。自主神经系统可被视为外周神经系统的一部分，因其神经细胞的胞体聚在一起而被称作外周自主神经节，它们位于脊髓和脑干外部。自主神经系统控制关键性的不随意动作，比如呼吸、心跳、血压和消化。
新的证据使得突触传递的化学理论兴起，并由此引发了一场争论，当时被诙谐地称作“汤与电火花之争”。其中的“电火花”派如格伦德费斯特，相信突触间的交流是通过电信号，而“汤”派则坚持是通过化学信号。
突触传递的化学理论始于亨利·戴尔和奥托·勒维的研究。20世纪20年代到30年代早期，他们研究了自主神经系统发送到心脏和特定腺体的信号。他们各自独立地发现，当自主神经系统中一个神经元的动作电位到达轴突终端时，它会导致一种化学物质被释放到突触间隙。这种现在称作神经递质的化学物质，穿过突触间隙到达靶细胞，被靶细胞膜外表面的特异性受体识别并捕获。
出生于德国，居住在奥地利的生理学家勒维检查了控制心跳的两条神经（或轴突束），一条是降低心率的迷走神经，一条是提高心率的加速神经。在一个关键性的实验中，他刺激青蛙的迷走神经，使其产生动作电位，导致青蛙心率降低。他在这一操作过程进行中和刚刚结束时，快速地采集了青蛙心脏外的体液，并将其注射到另一只青蛙的心脏。引人注目的是，第二只青蛙的心率也降低了！没有动作电位受到激发来降低第二只青蛙的心率，相反，是第一只青蛙迷走神经释放的某些物质传递了降低心率的信号。
勒维和英国药理学家戴尔的进一步研究表明，迷走神经释放的是简单的化学物质乙酰胆碱。乙酰胆碱作为一种神经递质，通过与特异性受体结合，能够减缓心跳。加速神经释放的加快心跳的物质则与另一种简单的化学物质肾上腺素有关。勒维和戴尔因首次证明了自主神经系统中从一个神经元到另一个神经元的跨突触信号传递是由特异性化学递质主导的，而分享了1936年的诺贝尔生理学或医学奖。
获得诺贝尔奖后两年，勒维亲身体验了奥地利纳粹党人对科学和学术的蔑视。希特勒在我同胞的欢呼声中进驻奥地利后第二天，勒维就因其犹太人身份被关进监狱。作为一名在格拉茨大学担任了29年药理学教授的科学家，勒维于两个月后获释，条件是他将自己仍存放于瑞典一家银行中的诺贝尔奖奖金转移到一家纳粹控制下的奥地利银行并立即离开奥地利。他照做了，后来在纽约大学医学院找到了一份工作。也是在这里，多年后我有幸聆听了他的讲座，讲座的内容正是他在心脏的化学信号传导方面的研究。
勒维和戴尔在自主神经系统方面的开创性工作说服了很多神经科学家，让他们开始认同中枢神经系统中的细胞也可能是通过神经递质来进行跨细胞间隙的交流的。然而，包括约翰·埃克尔斯和哈里·格伦德费斯特在内的一些电生理学家仍然持怀疑态度。他们承认自主神经系统中化学传递的重要性，但他们坚信在脑和脊髓中的细胞间极其迅速的信号传导不大可能是化学性的。因此，他们在涉及中枢神经系统时，仍然坚持电传递理论。埃克尔斯提出了这样的假说：突触前神经元的动作电位产生的电流穿过细胞间隙，进入突触后细胞，在那里信号被放大，导致新的动作电位产生。
随着电信号记录方法的持续改进，人们发现在运动神经元和骨骼肌之间的突触处有一个微小的电信号，这证明了突触前神经元的动作电位并不直接激发肌肉细胞的动作电位，而是在肌肉细胞里激起了一个要小得多的独特信号，它被称作突触电位。研究表明突触电位有两个方面不同于动作电位：它们慢许多且振幅各异。如果给它安装一个阿德里安式的扩音器，突触电位发出的声音应该类似一种轻柔、缓慢、持续的嘶嘶声，而非动作电位那种尖锐的“梆！梆！梆！”的声音，而且它的音量会出现变化。突触电位的发现证明了神经细胞会使用两种不同的电信号。它们用动作电位进行长距离信号传导，将信息从神经细胞内的一个区域传到另一个区域；而用突触电位进行局部信号传导，主要在突触间传递信息。
埃克尔斯立即认识到，突触电位就是谢林顿所说的“神经系统的整合活动”背后的成因。在任意给定时刻，任意神经通路中的一个细胞都在被许多突触电位轰炸，其中既有兴奋性的也有抑制性的，但结果只有两种情况：这个细胞或者激发、或者不激发一个动作电位。一个神经细胞的基本任务就是整合：它将自己从突触前神经元收到的兴奋性和抑制性突触电位整合在一起，当且仅当兴奋性信号的总和超过抑制性信号，达到某个临界最小值时，它才会产生一个动作电位。神经细胞整合从其他神经细胞汇聚到它这里的全部兴奋性和抑制性突触电位，这种整合能力确保了谢灵顿所描述的，这些活动最终在行为层面只体现为单一动作这一现象。
到了20世纪40年代中期，争论双方都同意，突触电位会出现在所有突触后细胞中，而且构成了突触前神经元的动作电位与突触后细胞的动作电位的关键性连接。不过，上述发现只是使争论更加具体地聚焦于一点上了：中枢神经系统的突触电位最初是电信号还是化学信号？
戴尔与他的同事，另一位来自德国的移民威廉·费尔德伯格一起取得了一个突破性进展，他们发现脊髓中的运动神经元在激动骨骼肌的同时，也会释放在自主神经系统中用于减缓心跳的乙酰胆碱。这一发现激起了伯纳德·卡茨的兴趣，使得他开始探索骨骼肌的突触电位是否是乙酰胆碱作用的结果。
卡茨是莱比锡大学的获奖医学生，因其犹太人身份，他于1935年逃离希特勒统治的德国，前往英国加入了伦敦大学学院 A.V.希尔的实验室。卡茨在2月到达英国哈维奇口岸时连护照都没有，据他后来回忆，那是“一场令人恐惧的经历”。到达英国后三个月，卡茨出席了剑桥的一个会议，会上他得以近距离接触到“汤与电火花”之争。他后来写道：“让我无比惊讶的是，我目睹了埃克尔斯与戴尔两人简直像在针锋相对地争斗，而主持人阿德里安（勋爵）则像一名极其尴尬且不情愿的裁判员。”电火花派领袖约翰·埃克尔斯提交的一篇论文火力十足地针对汤派领袖亨利·戴尔及其同仁的核心观点，后者认为乙酰胆碱是神经系统突触间信号的递质。“跟进这场争论有些困难，因为我还没有完全了解那些术语，”卡茨回忆道，“递质这个词在我听来好像是和无线电通讯有关的什么东西①，由于没法理解其间的关系，这事儿让我感觉有些困惑。”
放下卡茨的困惑不表，化学传递的一个问题在于，没人知道突触前终端的电信号如何引起化学递质的释放，这种化学信号又如何在突触后神经元中再被转为电信号。在接下来的20年里，卡茨加入了试图解决这两个问题的尝试，并将戴尔和勒维在自主神经系统方面的工作扩展到了中枢神经系统。
然而，与在霍奇金和赫胥黎的例子里一样，卡茨的研究也被战争的威胁中断了。1939年8月，第二次世界大战爆发前一个月，身在伦敦的德国侨民卡茨感到自己的处境有些不妙，于是他接受约翰·埃克尔斯的邀请，前往澳大利亚悉尼加入了埃克尔斯的实验室。
与此同时，另一位为了逃离纳粹统治而离开欧洲的科学家斯蒂芬·库夫勒也到悉尼加入了埃克尔斯的实验室（图6-1）。他对我的影响也很大。库夫勒生于匈牙利，在维也纳接受学术训练，一开始研究的是物理学，后来转向了生理学。他之所以在1938年离开维也纳，是因为他的祖父是犹太人，而且他还是一名社会主义者。库夫勒在奥地利获得过少年网球冠军，他曾开玩笑说，埃克尔斯邀请他加入实验室，是因为埃克尔斯需要一名网球高手做搭档。尽管埃克尔斯和卡茨都是经验丰富的科学家，但他们还是惊讶于库夫勒精湛的外科技术。他能够分离出单个的肌肉纤维，用以研究从一个运动轴突到一个肌肉纤维的突触输入，这可真是一项了不起的技艺。
图6-1 突触传递研究的三位先驱第二次世界大战期间一起在澳大利亚工作，后来又各自做出了重要贡献。斯蒂芬·库夫勒（左，1918—1980年）阐明了螯虾树突的特性，约翰·埃克尔斯（中，1903—1997年）发现了脊髓中的突触抑制现象，伯纳德·卡茨（右，1911—2002年）揭示了突触兴奋及化学传递的机制。（承蒙戴米恩·库夫勒惠允）
欧洲深陷战争之中的那几年里，卡茨、库夫勒和埃克尔斯正为神经细胞和肌肉间是化学传递还是电传递争论不休。埃克尔斯试图将支持化学传递的证据解释得与已有的理论相一致，他坚持化学传递是一个缓慢的过程，还需要一个快速的神经–肌肉信号传导。他假设突触电位包含两个成分：一个初始的快速成分，由电信号介导；一个持续的残余成分，由乙酰胆碱这样的化学递质介导。在发现乙酰胆碱在肌肉中突触电位的初始成分中也起作用后，卡茨和库夫勒也转向了汤派。1944年，第二次世界大战接近尾声时，卡茨回到英国而库夫勒移民美国。1945年，埃克尔斯接受了新西兰但尼丁大学的一个教职，在那里建立了一间新实验室。
由于越来越多的实验证据对突触传递的电理论提出挑战，这让体格壮硕、平日里活力四射的埃克尔斯日渐消沉下去。我们在20世纪60年代后期成为朋友后，他回忆起在这个沮丧的时期他经历的一次重要的思想转变，对此他将永远心存感激。这一转变发生在大学里的教师俱乐部，埃克尔斯每天工作结束后都会去那儿小憩一会。其中一次是在1946年，他遇见了来自维也纳的科学哲学家卡尔·波普尔，波普尔因为预料到希特勒会吞并奥地利，于1937年移民新西兰。在他们的谈话中，埃克尔斯向波普尔讲述了化学—电传递之争一事，以及在经历了漫长且对他而言是根本性的争论之后，他们一方好像失败了。
波普尔听得很着迷。他让埃克尔斯放宽心，告诉他没有理由感到绝望。相反，他应该高兴才对。并没有任何人在质疑埃克尔斯的研究发现——受到质疑的是他的理论、他对这些研究发现的解释。埃克尔斯从事的是最高水平的科学活动。只有当事实已经变得清晰，焦点集中在关于事实的各种竞争性解释时，对立的假说才能发生冲突。也只有当聚焦后的理论发生冲突，它们中的一个才能被证明是错误的。波普尔认为，谁在争执中站到了错误解释一边并不重要。科学方法的最伟大之处就在于它有能力推翻一个假说。科学之所以能够前进，靠的就是这永无休止、精益求精的循环：不断提出假说，并对这些假说做出反驳。一个科学家提出一个关于自然的新想法，然后其他科学家进行研究来找出支持或反对这一想法的观察结果。
波普尔认为埃克尔斯有充分的理由感到高兴。他力劝埃克尔斯回到实验室，精炼他的想法并设计更多的实验来攻击电传递理论，以期甚至可能由自己来推翻电传递的观点。埃克尔斯后来这样回忆道：
我自认为从波普尔那里学到了科学研究的核心本质——如何发挥想象力去推断和创造假说，接着再用尽可能严格的方式来质疑它，要利用已知的一切知识以及最严苛的实验方法来对其进行攻击。事实上，他甚至教会了我在反驳一个自己珍视过的假说时更应该感到高兴，因为这同样是一项科学成就，而且我们能从这种反驳中学到很多东西。
与波普尔的交往让我摆脱了人们在传统科学研究中通常坚持的那些死板条框，感到了一种宏大的自由……当一个人从这些束缚的教条中解放出来后，科学研究就成了一项令人耳目一新的激动人心的冒险。我想，从那时起，这种态度就一直贯穿于我本人的科研生涯始终。
不久，埃克尔斯假说就被证伪了。卡茨回到伦敦大学学院后，提供了直接证据，证明运动神经元释放的乙酰胆碱引发并完全影响了突触电位的所有阶段。乙酰胆碱通过快速扩散到突触间隙并迅速与肌肉细胞上的受体结合来实现上述过程。后来发现，乙酰胆碱受体是一种蛋白质，它包含两个主要成分：一个乙酰胆碱结合位点和一个离子通道。当乙酰胆碱被受体识别并结合时，就会导致离子通道开放。
卡茨又进一步指出这一新型离子通道的门是由化学递质控制，它与电压门控钠离子和钾离子通道有两点不同：它们只对特异性化学递质做出反应，而且既允许钠离子，也允许钾离子通过。钠离子和钾离子同时通过会将肌肉细胞的静息膜电位从–70毫伏变至接近0。此外，虽然突触电位是由化学物质引发的，但就像戴尔预测过的那样，它非常迅速。在突触电位足够大时，它就会产生动作电位，引起肌肉纤维的收缩（图6-2）。
图6-2 动作电位的传递。
把霍奇金、赫胥黎和卡茨的工作综合到一起，我们现在就知道了存在两种不同类型的基本离子通道。电压门控通道产生的动作电位在神经元内传导信息，而化学递质门控通道则通过在突触后细胞产生突触电位的方式，将信息在神经元（或神经元与肌肉细胞）之间传递。因此，卡茨发现了递质门控离子通道通过产生突触电位，把来自运动神经元的化学信号转换成肌肉细胞内的电信号。
就像存在与电压门控离子通道相关的疾病一样，也同样存在与递质门控通道相关的疾病。比如，重症肌无力就是这样一种严重的自体免疫疾病，多发于男性②，这种疾病通过制造抗体摧毁肌肉细胞中的乙酰胆碱受体来降低肌肉的运动能力。肌无力可以发展到非常严重的地步，其重症患者甚至无法保持眼睛睁开。
脊髓和脑中的突触传递显然比运动神经元和肌肉之间的信号传导复杂得多。埃克尔斯曾经花了10年时间（从1925年到1935年），与谢林顿一起对脊髓进行直接研究。他于1945年再次回到这些研究，并于1951年获得了运动神经元的细胞内记录。埃克尔斯证实了谢林顿的发现，即运动神经元同时接收兴奋性和抑制性信号，这些信号是由不同神经递质作用于不同受体而产生。在运动神经元中，突触前神经元释放的兴奋性神经递质将突触后神经元的静息膜电位从–70毫伏降至–55毫伏，这是激发动作电位所需的阈值。同时，抑制性神经递质将膜电位从–70毫伏升至–75毫伏，使得细胞更难激发动作电位。
现在我们知道脑中主要的兴奋性神经递质是一种名为谷氨酸的氨基酸，而主要的抑制性神经递质则是一种名为 GABA（伽马氨基丁酸）的氨基酸。各种镇静药——苯二氮平类、巴比妥类、酒精以及全身麻醉药——都和 GABA 受体结合，通过增强受体的抑制功能而对行为产生镇静效果。
埃克尔斯由此证实了卡茨的发现，即兴奋性突触传递是化学介导的，另外他还发现抑制性突触传递也是化学介导的。多年后再次描述这些发现时，埃克尔斯写道：“卡尔·波普尔鼓励我将我的假说提炼得尽可能精确，这样它就可以以实验方式受到攻击和证伪。结果表明，是我成功地完成了对它的证伪。”埃克尔斯抛弃了他曾热烈拥护的电假说并全心全意地转投化学假说，他用与之前相同的热忱和精力来阐释化学假说的普适性。
正是在这个时候，1954年10月，卡茨的一位杰出合作者保罗·法特发表了一篇关于突触传递的高妙综述。法特提出了一个富有远见的观点，认为现在下结论说所有的突触传递都是化学性的为时尚早。他总结道：“虽然每一项证据都指向在这些连接处发生了化学传递……这对生理学家来说再熟悉不过，但有可能在其他某些连接处发生的却是电传递（此处强调是本书作者所加）。”
三年之后，法特的预言被爱德温·弗什潘和戴维·波特证实了。弗什潘和波特是卡茨实验室的博士后研究员，他们在螯虾神经系统的两个细胞之间的确发现了电传递。因此，就像科学争论中时常发生的那样，争论的双方都有对的一面。现在我们知道，包括与这场争论主要相关的那些突触在内的大多数突触都是化学性的，但有些神经元会与其他神经细胞形成电突触。在这种突触中，两个细胞之间存在一座小桥，允许电流从一个细胞传到另一个细胞，就像高尔基曾经预测的那样。
两种形式的突触传递的存在，让我产生了一些问题，这些问题之后又不止一次地在我的脑海中浮现。为什么脑中的绝大部分突触都是化学性的？化学传递和电传递在行为中是否扮演着不同的角色？
在其卓越科研生涯的最后阶段，卡茨将目光从靶细胞的突触电位转向了信号传导细胞中神经递质的释放。他想知道突触前终端的电事件，即动作电位，是如何引发化学递质的释放的。在这一课题上，他做出了两项更令人瞩目的发现。第一，随着动作电位沿着轴突向突触前终端传导，它引发了允许钙离子进入的电压门控通道的开放。钙离子流入突触前终端又引发了一系列分子步骤，导致神经递质的释放。因此，在信号传导细胞内，通过动作电位打开的电压门控钙离子通道，开启了由电信号转为化学信号这一过程，同时在信号接收细胞内，递质门控通道将化学信号转回电信号。
第二，卡茨发现像乙酰胆碱这样的递质不是以单个分子的形式在轴突终端释放，而是以相互独立的小包形式释放（每个小包包含约5000个分子）。卡茨把这些小包称作量子，并假定每个小包都装在一个被膜包围的囊中，他称之为突触囊泡。1955年，桑福德·帕莱和乔治·帕拉德用电子显微镜拍下了这些突触的图像，证实了卡茨的预测。图像中显示突触前终端塞满了囊泡，后来人们发现这些囊泡中包含神经递质（图6-3）。
图6-3 信号如何在细胞间传递。突触的首幅图像显示出突触前终端包含突触囊泡，后来发现其中含有5000个神经递质分子。这些囊泡聚集在突触前终端的膜附近，它们准备在此处将递质释放到两个细胞间的空隙，即突触间隙。穿过突触间隙后，神经递质与突触后细胞树突上的受体结合。（翻印自《细胞》1993年第10卷第2页，论文作者杰塞尔和坎德尔，使用得到爱思唯尔出版社许可。中图承蒙克雷格·贝利和玛丽·陈惠允）
为了进一步检验这一想法，卡茨做出了一个绝妙的战略决策。他将研究方向从青蛙的神经—肌肉突触转向了乌贼的巨大突触。凭借这一系统的优势，卡茨得以推断出钙离子在流入突触前终端时的活动：它们引发了突触囊泡与突触前终端的表膜融合，并在膜上开孔使得囊泡可以将它们所含的递质释放到突触间隙（图6-4）。
图6-4 从电信号到化学信号再反过来。伯纳德·卡茨发现当动作电位到达突触前终端时，它引发钙离子通道开放，使得钙离子流入细胞。这导致神经递质释放到突触间隙。神经递质与突触后细胞表面的受体结合后，化学信号又重新转为电信号。
当人们认识到大脑运作的功能——不只是知觉，还包括思维、学习和存储信息——可能是通过化学信号以及电信号实现的之后，脑科学的吸引力就不再局限于解剖学家和电生理学家中了，生物化学家也开始关心这一领域。而且，由于生物化学是生物学的通用语言，突触传递激起了整个生物科学界的兴趣，更不消说像我这样学习行为和心智科学的学生了。
全世界的脑科学研究何等幸运，有英国、澳大利亚、新西兰和美国向那些被奥地利和德国驱逐的研究突触的杰出学者敞开大门，其中就包括勒维、费尔德伯格、库夫勒和卡茨③。这让我想起一个有关西格蒙德·弗洛伊德的故事，当他到达英国，发现自己将住进伦敦市郊的一所漂亮房子时，想到被迫移民却换来了如此的安宁与礼遇，他深受感动，并用维也纳人典型的讽刺语气低声说道：“希特勒万岁！”
①递质（transmitter）一词在英语里也指发送器，实际上，神经科学借用了很多无线电领域的术语。
②此处说法有误，根据美国国立神经疾病与中风研究所资料，重症肌无力多发于40岁以下女性和60岁以上男性。
③卡茨因本章提到的一系列研究而与他人分享了1970年的诺贝尔生理学或医学奖。