从对海兔的研究中我了解到，与行为的改变相伴发生的，是产生行为的神经元之间突触强度的改变。但我的研究并没有揭示出短时记忆如何转化为长时记忆。事实上，我们对长时记忆的细胞机制还一无所知。
我对学习与记忆的早期研究是基于行为主义者使用的学习范式。行为主义者主要关注的是知识如何获得并存储在短时记忆中，他们对长时记忆兴趣不大。对长时记忆的兴趣来自认知心理学领域的先驱对人类记忆的研究。
1885年，也就是爱德华·桑代克开始在哥伦比亚大学用实验动物进行学习研究的10年前，德国哲学家赫尔曼·艾宾浩斯开创性的工作使对人类记忆的分析从一项内省研究转变成了一门实验科学。艾宾浩斯受到了三位科学家的影响：生理学家恩斯特·韦伯、物理学家古斯塔夫·费希纳和赫尔曼·亥姆霍兹。他们将严谨的方法引入了知觉研究。例如，亥姆霍兹测量了来自皮肤的触觉传到脑部的速度。当时通常认为神经传导的速度快到无法测量，与光速差不多。但亥姆霍兹发现它实际上并不快—大约每秒90英尺。而且一个受试者对刺激做出反应所用的时间—反应时—甚至还要更长！亥姆霍兹据此提出，大脑对知觉信息的加工过程有相当一部分是无意识的。基于这一过程不需要意识参与的对神经信号的评估和转换，他把它称作“无意识推断”。他还指出这一过程必定是在知觉和随意运动过程中，信号在不同位点进行传递和加工的结果。
和亥姆霍兹一样，艾宾浩斯也认为心理过程本质上是生物性的，与物理学和化学一样可以用严谨的科学术语来进行理解。比如，只要诱发反应所用的感觉刺激是客观可量化的，那么知觉就能够得到实证研究。艾宾浩斯提出了通过类似的实验方法来研究记忆的想法。他设计的测量记忆的技术至今仍在使用。
要设计实验考察新信息如何进入记忆，艾宾浩斯必须确保他研究的受试者形成的新联结不依赖于先前学过的联结帮助。他想出的解决办法是：让受试者学习无意义单词，每个单词由夹着一个元音字母的两个辅音字母组成（如 RAX、PAF、WUX、CAZ，等等）。由于这些单词都是无意义的，对它们的识记就不会涉及学习者之前建立的联结网络。艾宾浩斯编制了约两千个这样的单词，将每个词写在一张单独的纸片上，打乱这些纸片，然后随机抽取一些构成单词列表，每张表包含7到36个数量不等的无意义单词。为了完成记忆这些列表的艰巨任务，他专门在巴黎租了一间顶楼的房子，可以俯瞰这座美丽城市的景色。在那里，他以每分钟50个单词的速度依次大声朗读每张表，以此帮助自己记住它们。正如迪尼丝说的，“也就只有巴黎才能让人忍受得了这么无聊的实验！”
通过这些以自己为受试者的实验，艾宾浩斯总结出了两条记忆原理。第一，他发现记忆是循序渐进的—换句话说就是熟能生巧。第一天重复训练的次数与第二天还记得的信息量之间存在线性关系。因此长时记忆似乎是短时记忆的简单延展。第二，尽管短时与长时记忆在机制上存在明显的相似性，但艾宾浩斯指出，一张有6到7个条目的列表只需要呈现一次就能够习得并保持，更长的列表则需要重复呈现。
接下来，他绘制了一条遗忘曲线。他在首次学习完列表上的无意义单词后，分别间隔不同时长对自己进行测试，每次使用不同的列表。他记录了重新学习每张列表时要达到和首次学完后同等准确程度所需的时间。从中他发现了节省现象：重新学习一张旧列表所需时间及次数都要少于首次学习。最有意思的是，他发现遗忘至少包含两个阶段：在学完后第一个小时记忆迅速减退，接着在大约一个月时间里则是缓慢地减退。
基于艾宾浩斯的遗忘两阶段理论以及自己的过人直觉，威廉·詹姆斯在1890年总结道，记忆必然至少包含两个不同过程：一个被他称作“初级记忆”的短时过程和一个被他称作“次级记忆”的长时过程。他把长时记忆称作“次级”是因为它对记忆的提取发生在初次学习之后的一段时间 。
追随艾宾浩斯和詹姆斯的心理学家们，逐渐清晰地认识到理解长时记忆的下一步是理解它如何被牢固建立，这一过程现在称作巩固。为了保持住记忆，进入大脑的信息必须得到全面深入的加工。通过注意某一信息并将它与记忆中已经确立的知识进行有意义、系统性的联结，我们就可以做到这一点。
1900年，两位德国心理学家格奥尔格·米勒和阿尔方斯·皮尔策克首次发现，新存储的信息在得到长时存储后会更稳定。他们使用艾宾浩斯的实验方法，要求一组志愿者充分学习识记一张无意义单词表，达到24小时后还记得住的程度，这组志愿者很容易就做到了。接着他们要求第二组志愿者识记同一张列表，重复练习的次数与第一组相同，但在学完第一张表后立刻要学习额外的一张单词表。这一组志愿者在24小时后没能记起第一张表上的单词。相较之下，第三组志愿者在学完第一张表后两小时才开始学习第二张表，他们在24小时后没费什么劲就记起了第一张表上的单词。这一结果表明，在训练过后，当第一张表已经进入短时记忆，甚至可能已经进入长时记忆的早期阶段时，记忆仍然很容易被干扰。可以推测，长时记忆的固定或巩固需要一定的时间。当两个或更多小时过后，一旦巩固达成，它就能在一段时间内保持稳定，不太容易受到破坏。
记忆巩固这一想法得到两类临床观察的支持。第一，从19世纪末起，人们就观察到，头部损伤和脑震荡能够导致一种称作逆行性遗忘症的失忆。一个在比赛第五回合被打中头部造成脑震荡的拳击手，通常会记得比赛开始前的情形，但不记得比赛开始后的一切事情。毫无疑问，在那一击之前，许多事件曾进入过他的短时记忆—入场时的兴奋、他的对手在前四回合的路数甚至运动中的那一拳本身以及躲避它的企图—但是，还没等上述任何记忆痕迹得到巩固，对大脑的那一击就发生了。第二类临床观察是，通常在癫痫惊厥之后也会发生一种类似的逆行性遗忘症，癫痫病人对发作之前刚发生的事件没有记忆，但可以回忆起更早的事情。这表明记忆存储的早期阶段是动态的，对干扰很敏感。
对记忆巩固的第一次严格测试出现在1949年，美国心理学家 C.P.邓肯在动物进行训练期间或刚刚完成训练后，给动物的脑施加电刺激。刺激造成的惊厥会破坏记忆并造成逆行性遗忘。在训练完成若干小时后造成惊厥对该项记忆的影响则很小甚至没有影响。大约20年后，宾夕法尼亚大学的路易斯·弗莱克斯纳做出了引人注目的发现：在学习期间和学习后立即注射抑制脑内蛋白质合成的药物，会破坏长时记忆，却不会破坏短时记忆。这一结果表明，长时记忆的存储需要合成新的蛋白质。综上所述，这两类研究似乎证实了记忆存储至少存在两个阶段的观点：持续数分钟的短时记忆会通过一个需要合成新蛋白质的巩固过程转化成稳定的长时记忆，后者可以持续几天、几星期甚至更久。
科学家们很快提出了若干个记忆的两阶段模型。根据其中一种观点，短时与长时记忆发生在不同的解剖学位置。与之相对的是，有些心理学家认为所有记忆都发生在同一个位置，只是会随着时间逐渐增强。短时与长时记忆需要两个不同位置还是都存储在一个位置，这一问题成了分析学习、特别是在细胞水平分析记忆的核心问题。很显然这一问题无法只通过行为学分析来解决—还需要细胞学分析。对海兔的研究让我们有能力探讨这一问题，即短时与长时记忆是发生在相同还是不同的位置，以及它们涉及的神经过程是相同的还是互相独立的。
1971年，卡鲁和我发现，经过重复训练，习惯化和敏感化—最简单形式的学习—能够保持很长时间。因此它们可以成为测试长时与短时记忆两者差异的有用工具。最终我们发现，海兔长时敏感化伴随的细胞变化与哺乳动物脑内长时记忆伴随的变化很相似：长时记忆需要合成新蛋白质。
我们想知道长时记忆的简单形式与短时记忆是否使用了相同的存储位置—同一个神经元群以及同一组突触。我从布伦达·米尔纳对 H.M.的研究中得知，人的复杂外显长时记忆—这种记忆会持续数天到许多年—不仅需要皮层还需要海马体。那么更简单的内隐记忆又是怎么一回事呢？卡鲁、卡斯特鲁奇和我发现，在短时习惯化和敏感化中受到改变的感觉与运动神经元之间的那些突触连接，在长时习惯化和敏感化中也受到了改变。而且这两种情况下，突触变化都平行于我们观察到的行为变化：在长时习惯化中，突触受到了几个星期的抑制，而在长时敏感化中，它受到了几个星期的增强。这表明，在最简单的记忆形式中，同一位置既能够存储短时记忆也能够存储长时记忆，而且对于不同形式的学习都是如此。
剩下的就是机制问题了。短时与长时记忆的机制相同吗？如果相同，长时记忆的巩固过程又是何种性质的呢？长时记忆存储伴随的长时突触变化需要合成蛋白质吗？
我曾设想过，长时记忆的巩固可能是基于解剖学变化的。这可能是为什么需要合成新蛋白质的原因之一。我感到我们很快就需要对记忆存储的结构进行分析。1973年，我成功地将克雷格·贝利招进了实验室，他是一位具有天赋和创造性的年轻细胞生物学家，我们一起探索从短时记忆到长时记忆的转化中伴随的结构性变化。
贝利和他的同事玛丽·陈①，以及卡鲁和我发现，长时记忆不是短时记忆的简单延伸：我们不仅观察到前者突触强度的改变持续更久，更令人惊讶的是，环路中突触的数量也变化了。具体来说，在长时习惯化中，位于感觉与运动神经元之间的突触前连接的数量减少，而在长时敏感化中，感觉神经元长出了新的连接，其持续时间与记忆保持的时间一样长（图15-1）。在每种情况下，运动神经元中都发生了一系列平行于感觉神经元的变化。
图15-1 长时记忆伴随的解剖学变化
这一解剖学变化以几种方式得到表达。贝利和陈发现，单个感觉神经元具有大约1300个突触前终端，并与大约25个不同的靶细胞进行联系，包括运动神经元、兴奋性中间神经元和抑制性中间神经元。在这1300个突触前终端中，只有大约40%具有活跃突触，且只有这些突触能够释放神经递质。其余终端是休眠的。在长时敏感化中，突触终端的数量翻了一倍（从1300个增加到2700个），活跃突触的比例也从40%增加到60%。此外，运动神经元上还长出了分枝来接收其中一些新连接。过了一段时间，随着记忆的消退、增强的反应恢复正常，突触前终端的数量从2700个降到了大约1500个，只比初始数量略多一些。多出的生长物也许能解释由艾宾浩斯最先发现的事实，即第二次学习要比第一次学习容易。另一方面，在长时习惯化中，突触前终端的数量从1300个下降到大约850个，而且活跃终端的数量从500个减少到大约100个—突触传递几乎完全关闭（图15-1）。
因此，在海兔中我们第一次看到，脑中突触的数量不是固定的—它随着学习而变化！而且，长时记忆保持的时间和解剖学变化持续的时间一样长。
这些研究首次为关于记忆存储的两个竞争性理论提供了清晰的洞见。两个理论各有正确的一面。单过程理论的正确之处在于，在习惯化和敏感化中，同一位置既能够产生短时记忆也能够产生长时记忆，而且两种情况下都发生了突触强度的变化。双过程理论的正确之处则在于，短时与长时变化的机制有着根本差异。短时记忆造成的是突触功能的变化，它会增强或减弱已经存在的连接；长时记忆则需要解剖学变化。重复的敏感化训练使得神经元长出新的终端，形成长时记忆，而习惯化使得神经元撤销已有的终端。因此，通过造成深刻的结构性变化，学习能够让不活跃的突触变得活跃，或者让活跃的突触变得不活跃。
一段记忆，只有当它能够被唤起时才是有用的。记忆的提取取决于有合适的线索，让一只动物能够将线索与它的学习经验联结起来。这个线索可以是外部的，比如在习惯化、敏感化和经典条件作用中的感觉刺激，也可以是内部的，比如一个想法或欲望。在海兔的缩鳃反射中，诱发记忆提取的线索是外部的：碰触虹吸管诱发反射。提取这一刺激记忆的神经元就是当初被激活的那些感觉与运动神经元。不过由于这些神经元之间突触连接的强度和数量已经被学习改变了，感觉刺激引发的动作电位在到达突触前终端时“读取”了突触的新状态，于是提取记忆导致了一个更强烈的反应。
无论是在短时记忆还是长时记忆中，突触连接被改变的数量都可能多到足以改变一个神经环路的程度，但不同的是，长时记忆可以在解剖学上重构神经环路。比如，在训练之前，对海兔感觉神经元的刺激可能强到足以导致支配鳃的运动神经元激发动作电位，但还不足以导致支配墨腺的运动神经元激发动作电位。训练不仅增强了感觉神经元与支配鳃的运动神经元之间的突触，而且也增强了感觉神经元与支配墨腺的运动神经元之间的突触。训练之后，当感觉神经元受到刺激时，它将提取对增强后的反应的记忆，使得支配鳃和墨腺的运动神经元都激发动作电位，导致喷墨和缩鳃的发生。这样，海兔的行为模式就被改变了。触碰虹吸管诱发的不只是行为在程度上的改变—缩鳃的幅度变大—还包括动物整个行为指令库的变化。
我们的研究表明，经验会造成海兔脑结构的生理性改变，这不禁让我们产生了这样的疑问，经验也会改变灵长类动物包括人的脑吗？
20世纪50年代我在念医学院时，我们学到的知识是，韦德·马歇尔发现的躯体感觉皮层图谱是固定的，终生都不会改变。现在我们知道这一观点是错误的。这张图谱会受到经验的不断修饰。在这一点上，20世纪90年代的两项研究提供了关键证据。
首先，加州大学旧金山分校的迈克尔·梅尔策尼希发现不同猴子的皮层图谱细节有着明显差异。比如，某些猴子的手部表征区比其他猴子大得多。梅尔策尼希的初步研究并没有区分经验和遗传的影响，因此这些表征上的差异有可能是基因决定的。
于是梅尔策尼希进行了额外的实验来确定基因和经验各自的贡献。他训练猴子用中间三根手指触碰转盘以获取食物。几个月后，这三根手指、特别是用于触碰转盘的指尖的皮层表征面积扩大了很多（图15-2）。同时，这三根手指的触觉敏感性也增加了。其他研究显示，分辨颜色或形状的视觉训练也会改变大脑结构并增进知觉能力。
图15-2 皮层图谱随经验而改变。（改编自梅尔策尼希1990年发表的一篇论文）
其次，德国康斯坦茨大学的托马斯·埃伯特和他的同事比较了小提琴家、大提琴家和非音乐家的大脑图像。弦乐演奏者使用左手的4根手指来调节弦音，而移动琴弓的右手手指则不需要进行这样高度差异化的运动。埃伯特发现，弦乐演奏者和非音乐家的右手手指对应的皮层区域不存在差异，而前者左手手指的大脑表征则比后者大出许多—有5倍之多。此外，13岁前就开始演奏乐器的音乐家的左手手指表征要比13岁后才开始演奏乐器的音乐家大。
皮层图谱经由学习而发生的这些戏剧性变化拓展了我们在海兔研究中已经获得的解剖学洞见：一个身体部位在皮层中的表征面积取决于它的使用强度和复杂性。此外，埃伯特的研究还显示，大脑中的这些结构性变化在生命的早期更容易发生。因此，沃尔夫冈·阿马德乌斯·莫扎特之所以能成为伟大音乐家，不单单是因为他有好的基因（虽然基因也起到了一定作用），还因为他在大脑更容易改变的时候就开始练习那些日后使其成名的技能了。
我们海兔研究的结果还显示出，神经系统的可塑性—神经细胞改变突触强度甚至数量的能力—是学习与长时记忆背后的机制。这样一来，因为每个人都成长于不同的环境并有着不同的经历，所以每个人的大脑构造都是独一无二的。即便有着相同基因的同卵双胞胎也有着不同的大脑，因为他们的生活经历存在差异。因此我们发现，最初从一只简单蜗牛的研究中显露出的细胞生物学原理，实际上为人类个性的生物学基础做出了深远贡献。
短时记忆造成功能性变化而长时记忆造成解剖学变化，我们的这一发现带来了更多问题：记忆巩固的本质是什么？为什么它需要合成新蛋白质？为了解答这些问题，我们需要深入细胞内部研究它的分子构成。我和同事们已经为此做好了准备。
就在这个时候，传来了令人悲痛的消息。1973年秋天，我最好的朋友、曾与我共同创建纽大神经生物学与行为研究室的奥尔登·斯宾塞开始发现自己打网球时双手经常用不上力气。几个月后他被诊断患有致命的肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS，又称卢伽雷氏症）。在从国内权威的神经病专家那里听到这一诊断后，奥尔登变得很沮丧并开始准备遗嘱，他觉得自己可能活不过一个星期了。但奥尔登的肘部还有关节炎，这一症状并非 ALS 的指征。因此我建议他去看看风湿病专家。
奥尔登去看了一个非常好的医生，医生让他放宽心，说他患的不是 ALS，而是一种与红斑狼疮类似的结缔组织病（一种胶原性疾病）。听到这个乐观得多的诊断后，奥尔登的心境好转了。然而几个月后他再去看神经病专家时，专家却确定在关节炎之外，他确实患有 ALS。奥尔登的心境旋即又落回了谷底。
这时我去找了那个神经病专家，因为奥尔登显然很难面对他的诊断，我问他是否可以帮助奥尔登，让他怀有更多的希望。这位神经病专家是一个非常正派且有同情心的人，他坚持不能那样做，因为那是欺骗行为，对奥尔登不公平。“不过，”他说，“我已经没有什么能给奥尔登的了。他不需要也不应该再来我这里看病。让他继续去看风湿病专家吧。”
我与奥尔登和他的妻子黛安分别讨论了这一建议。他们都认为这是一个好主意。黛安确信奥尔登不想面对他患有 ALS 这一事实，虽然她和我都悲伤地认识到，这个诊断是正确的。
接下来的两年半时间里，奥尔登的病情缓慢地恶化着。起初他还能拄着拐杖四处走动，后来就不得不依靠轮椅了。但他还照常来实验室上班，也从未停止对科研的追求。尽管讲课对他来说变困难了，他还是继续教课，只是课时少了一些。我们团队除了我没人知道他的真实诊断，大家以为他只是得了一种特别严重的关节炎。他还在坚持锻炼，定期去附近一个专门为残障人士服务的游泳池游泳。1977年11月去世前一天，他还在他的实验室参与一个关于感觉加工过程的讨论。
奥尔登的去世对我们所有人，以及我们这个亲密的研究团队整体都是一个巨大的打击。我们在之前大约20年里曾经几乎每天都会见面而且无话不谈，于是在此之后很长一段时间我的整个工作节奏都被打乱了。直到今天，我仍然常常想念奥尔登。
怀念奥尔登的不只我一个人。每个人都喜欢他自嘲式的幽默、他的谦逊和无限的慷慨，还有他源源不断的创造力。为了纪念他，我们于1978年设立了奥尔登·斯宾塞讲席和奖金，每年授予一位50岁以下、正在向科学高峰攀登的优秀科学家。获奖者从哥大整个神经生物学与行为研究中心的职员、研究生、博士后研究员和教授中产生。
奥尔登去世后那几年我在科研上仍然获得了很多成果，因此在外人眼中似乎一切都运转良好，但我的内心其实非常痛苦。我父亲在奥尔登去世同一年的早些时候也离世了，随后我哥哥也于1981年去世。每一次我都尽可能地悉心照顾他们，而他们的去世带给我的不只是心理上的失落无望，还有生理上的筋疲力尽。这时我总会由衷感激专心投入研究工作带给我的那份宁静。工作上富有挑战性的探索和我揭示的惊人洞见，使我得以逃离日常生活中无法挽回的痛苦现实。
1979年，我的儿子保罗去上大学了，这对我当时沉痛的心情来说无异于另一重打击。从保罗7岁时起，我就鼓励他下象棋和学习打网球，他两样都学得很好。我也会下棋，因而能和他一起体验在棋盘上斗智斗勇的乐趣，但我不会打网球。为了和他一起玩，在39岁时我开始上网球课，并持续坚持到现在，虽然水平一般，但我很享受这项运动。从保罗一开始打网球，他就是我的固定搭档之一。到了高中最后一年，他的球技已经相当不错，而且成了我唯一的搭档。他的离家，不仅让我见不到自己的儿子，而且也没人陪我打网球和下棋了。这让我感觉自己像约伯一样形单影只②。
①译者倾向于将本书中提到的几位华裔科学家的名字都采用中文名而非英文名音译。经去信询问当事人，获知她的中文名是周启骅，陈是夫姓，由于她不曾在正式场合使用过中文名，故尊重她的意愿，正文保留英文名音译。（感谢本书作者及王渊源为联系当事人提供帮助）
②约伯是《圣经》中的一个人物，天灾人祸突然到来，让他失去了所有子女和财富。