小鼠模型能够用于研究比焦虑状态更复杂、更严重的障碍吗？它们能够用于研究精神分裂症这一人类最为持久且最具毁灭性，同时也最需要新疗法的心理障碍吗？
令人惊讶的是，精神分裂症是一种相当常见的障碍。全世界约有1%的人口罹患此病，男性患病的可能性似乎比女性略高且病情更严重。此外一般人群中还有2%~3%患有分裂型人格障碍，通常被看作这种疾病的温和形式，因为患者不表现出精神病行为。
精神分裂症的特征是具有三类症状：阳性、阴性和认知性。阳性症状至少持续6个月，表现为怪异的行为和心理功能受到干扰。它们在精神病发作期间尤为明显，这期间患者无法正确地理解现实。接下来，患者无法确定他们的信念和知觉是否真实，也无法把这些信念和知觉与他们周遭发生的真实情况进行比较。失去理解现实的能力的标志性表现是妄想（完全与事实不符的异常信念，而且这些信念在被证明为不合理时也不会改变）、幻觉（并没有外来刺激却产生了知觉，比如听到有声音在评价自己的行为）和不合逻辑的思维（无法在想法间建立关联，思维散漫脱节，严重时会导致胡思乱想和胡言乱语）。
精神分裂症的阴性症状表现为缺乏特定的正常社会和人际交往行为，伴随社交回避、言语贫乏、丧失感受和表达情绪的能力，即情感冷漠。其认知性症状包括很难集中注意力，以及一种称作工作记忆的外显短时记忆存在缺陷，而工作记忆对于安排自己的日程、计划并实施一系列活动等执行功能至关重要。认知性症状是慢性的，在精神病没有发作的时候也依然持续存在，是这种疾病最棘手的部分。
在精神病没有发作的时候，患者主要表现出阴性和认知性症状：他们行为反常，与社会隔离，情绪唤起的水平很低，缺乏社会性驱力，言语贫乏，注意力难以集中并缺乏动机。
许多研究精神分裂症的科学家早就认识到，不可能建立一个模拟全部这些症状的小鼠模型。阳性症状很难造模，因为我们不知道如何鉴定小鼠的妄想和幻觉。阴性症状同样很难造模。不过，有了耶鲁大学的帕特丽夏·戈德曼–拉奇克用猴子做出的开创性工作后，我的同事埃丽诺·辛普森、克里斯托夫·凯尔伦东克和乔纳森·伯兰想知道是否能用小鼠模型来研究精神分裂症的认知性症状的某些分子机制。我们认为我们能够为认知性症状的一个关键成分—工作记忆的缺陷—建立模型。工作记忆已经得到了很好的描述，而且我们知道它非常依赖前额叶皮层，这个位于额叶的区域介导着我们最复杂的心理过程。我们还相信，理解认知缺陷可以增进我们对前额叶皮层在正常的精神状态下如何运作的理解。
对前额叶皮层的研究可以追溯到1848年，约翰·哈洛描述了现在广为人知的铁路工头菲尼亚斯·盖奇的案例。一次意外爆炸导致一根铁棍穿透了盖奇的前额叶皮层。他从那场事故中幸存了下来，而且他的一般智力、知觉和长时记忆都完好无损，但他的性格变了。事故发生前，他是一个责任心强、辛勤工作的人；之后，他开始酗酒，最终成了一名靠不住的“混子”。对前额叶皮层受损者的后续研究证实了这个脑区在判断和长时计划中扮演关键角色。
20世纪30年代，耶鲁的心理学家卡莱尔·雅各布森开始研究猴子前额叶皮层的功能，并提供了它参与短时记忆的最早证据。40年后，英国认知心理学家艾伦·巴德利描述了一种短时记忆，他称其为工作记忆，因为它在一个相对很短的时间里把即时的知觉整合起来并将这些知觉与过往经验已经形成的记忆进行关联，这是在计划和执行复杂行为时的一个基本要素。此后不久，戈德曼–拉奇克和加州大学洛杉矶分校的杰奎因·弗斯特把雅各布森对前额叶皮层的研究与巴德利对工作记忆的研究关联起来。他们发现移除猴子的前额叶皮层不会造成短时记忆的普遍性缺陷，而是造成被巴德利称作工作记忆的这一功能的缺陷。
前额叶皮层参与复杂行为的计划和执行—精神分裂症中受到干扰的正是这些功能—这一发现使得研究者去探索精神分裂症患者的前额叶皮层。脑成像结果显示这些患者前额叶皮层的代谢活动低于正常水平，即便是在他们没有参与任何特定心理活动的时候。当正常人在挑战一个需要工作记忆参与的任务时，他们前额叶区域的代谢功能显著增强。而精神分裂症患者的增强水平要小得多。
由于精神分裂症具有遗传性成分，那么精神分裂症患者的一级亲属（父母、孩子和兄弟姐妹）中有40%~50%的人的工作记忆也存在适度的缺损就不足为奇了，即便这些亲属并没有表现出这种疾病的临床症状。此外，这些亲属表现出的前额叶皮层的功能异常，凸显了这一区域在精神分裂症基因表达中的重要性。
精神分裂症的认知性症状与通过手术将额叶与其他脑区分离的实验动物表现出的行为缺陷相似，这一事实引发我们问道：前额叶皮层工作记忆缺陷的分子机制是什么？
我们关于精神分裂症的生物学知识大多来自对改善这种疾病的药物的研究。20世纪50年代，法国神经外科医生亨利·拉博里认为许多病人在手术前感到焦虑，可能是身体释放大量组胺所致。组胺是人体在应对压力时释放的一种类似激素的物质，它引起血管扩张和血压降低。拉博里认为过多的组胺会导致麻醉的一些不良副作用，比如激动、休克和猝死。在寻找能够阻断组胺的作用并让病人镇定的药物时，他无意中找到了氯丙嗪，这种药物刚刚被法国罗尼–布朗克制药公司开发出来。拉博里对氯丙嗪的镇静作用印象深刻，他进而想知道它是否也能让激动的精神疾病患者镇定。两位法国精神病学家让·德莱和皮埃尔·德尼克跟进了这一想法，他们发现高剂量的氯丙嗪确实能让表现出精神分裂症症状、激动好斗的病人镇定下来。
很快，人们就发现氯丙嗪及相关药物不仅是镇静剂，可以起到让病人适度镇定的作用，而且还是抗精神病药，能够极大地减轻精神分裂症的症状。这些首批能够有效对抗一种主要心理障碍的药物引发了精神病学的革命。它们也使得精神病学界将兴趣集中到一种抗精神病药如何产生效应这个问题上。
关于氯丙嗪作用机制的第一条线索来自对它的一种副作用的分析，这种副作用类似帕金森氏病的症状。1960年，后来与我分享了诺贝尔奖的瑞典哥德堡大学药理学教授阿尔维德·卡尔森做出了三个重要发现，为帕金森氏病和精神分裂症都提供了关键洞见。第一，他发现了多巴胺并证明它是脑中的一种神经递质。第二，他发现当他将实验动物脑中多巴胺的浓度降低到一个临界值时，会产生帕金森氏病的模型。由此，他认为帕金森氏病是参与运动控制的脑区多巴胺浓度降低的结果。他和其他人检验了这一想法，发现他们能够通过给病人补充多巴胺来逆转帕金森氏病的症状。
在这些研究的过程中，卡尔森注意到，当给病人注入超大剂量的多巴胺时，他们会产生类似精神分裂症的症状。这一观察使得他提出精神分裂症是源自过量的多巴胺传递这一观点。他推理道，抗精神病药是通过阻断多巴胺受体来产生治疗效应的。这一作用减少了若干关键性神经通路的多巴胺传递，进而减轻了多巴胺过量造成的后果。卡尔森的观点后来得到了实验的证实。对其观点的进一步支持来自下述发现：这些抗精神病药在治疗病人时常会出现的一些副作用与帕金森氏病的症状类似。这表明这些药物还在其他一些通路里阻断了多巴胺的作用。
在卡尔森看来，产生多巴胺的神经元的过度活动，是精神分裂症所有症状（阳性、阴性和认知性）的原因。他提出在通往海马体、杏仁核及相关结构的通路中存在过量的多巴胺可能导致了阳性症状；而在通往皮层的通路，特别是与前额叶皮层有着大量突触连接的通路中存在过量的多巴胺可能导致了阴性和认知性症状。后来学界发现，所有减轻精神分裂症症状的药物都主要作用于一种特定类型的多巴胺受体，名为 D2受体。约翰·霍普金斯大学的所罗门·斯奈德和多伦多大学的菲利普·塞曼都发现，抗精神病药的效力与它们阻断 D2受体的能力之间存在强相关。不过与此同时，学界也发现抗精神病药只对精神分裂症的阳性症状有改善。它们减轻甚至消除了妄想、幻觉和某些类型的混乱思维，却没有对阴性或认知性症状产生明显影响。这种不一致很难解释。
2004年，一些研究者发现精神分裂症的一种遗传易感性在于，纹状体中的 D2受体异常地多。我们已经提到过这个脑区与良好感受相关。存在异常多的 D2受体可与多巴胺结合，这导致了多巴胺传递的增强。辛普森、凯尔伦东克、伯兰和我想探索这种遗传易感性在精神分裂症的认知缺陷中的作用，于是我们制造了一种小鼠，它有一个基因会在纹状体中表达过量的 D2受体。我们发现这种小鼠确实存在工作记忆缺陷，这与卡尔森的假设一致。
我们想知道为什么阻断 D2受体的药物无法改善精神分裂症的认知性症状，于是我们用我们10年前开发的遗传学工具做了另一个实验。一旦小鼠长到成年，我们就关闭产生过量多巴胺受体的转基因，发现工作记忆的缺陷没有改善。换句话说，修正成年脑中的分子缺陷不能修正其认知缺陷。
这一结果表明，在发育过程中过量的 D2受体导致小鼠脑中产生变化并持续到成年。这些变化可能是抗精神病药不能改善精神分裂症的认知性症状的原因。纹状体中过量的 D2受体在发育初期就发挥了影响，远早于精神分裂症状显现之前，可能是通过在其他脑区的多巴胺系统产生稳定且不可逆的变化。一旦这个过程发生，前额叶皮层的功能缺陷和纹状体中参与认知性症状的结构可能就再也无法通过把 D2受体的数量减到正常来得到逆转。
现在我们已经找到了发生在前额叶皮层、由 D2受体过量导致的至少一种变化：另一种多巴胺受体，名为 D1受体的激活减少。戈德曼–拉奇克早前的实验已经指出，D1受体激活的减少也导致了环腺苷酸的减少，从而引发了工作记忆缺陷。
这些实验证明，通过把复杂精神疾病拆解为更简单、更易分析的分子成分，我们就可以让基因修饰小鼠在这些疾病的研究中充当有价值的模型。我们不仅能够在突变小鼠中探索精神分裂症的遗传性因素，而且还能操纵小鼠在母体子宫中和早期发育阶段的环境，以考察怎样的基因–环境交互作用会触发这种疾病。
抑郁症是另一种破坏心理幸福感的常见疾病，最早由古希腊医生希波克拉底在公元前5世纪予以描述。他认为情绪依赖于4种体液的平衡：血液、黏液、黄胆汁和黑胆汁。黑胆汁的过量被认为会导致抑郁症。事实上，表示抑郁症的古希腊术语 melancholia 就是“黑胆汁”的意思。虽然希波克拉底对抑郁症的解释今天看来显得很离谱，但其背后的观点—心理障碍是生理过程的反映—已经被广泛接受了。
抑郁症的临床特征很容易总结。用哈姆雷特的话来说，就是“这世界上的事情，由我看来何以如此的厌倦、陈旧、淡薄、无益！①”在未经治疗的情况下，抑郁症的一次发作通常会持续4个月到一年。它的特征是在大部分时间里持续地感到心情低落、强烈的心理痛苦、无法体验到快乐，以及对世界万物普遍失去兴趣。抑郁症常常伴有睡眠紊乱、食欲减少、体重下降、没精打采、性欲减退和思维迟缓等表现。
全世界有5%的人口在一生中的某些时候会受到抑郁症影响。在美国，任何时候都有约800万人正在遭受抑郁症的影响。严重的抑郁症患者身心极度衰弱：在最严重的情况下，患者会停止进食或不再保持最基本的个人卫生。虽然有些患者只会出现单次发作，但这种疾病通常是反复发作的。有过一次重度抑郁发作的患者，大约70%会至少再发作一次。开始发病的平均年龄是28岁，但第一次发作在几乎任何年龄都有可能发生。实际上，抑郁症能够影响幼儿，只不过发生在他们身上时我们常常看不出来。老年人也会患抑郁症，老年抑郁通常没有更早期的发作，而他们的抑郁症也更难治疗。女性受到影响的比例是男性的两到三倍。
已经开发了一些有效的药物来对抗抑郁症。第一种—单胺氧化酶抑制剂（MAOI）—最初是被开发用于对抗结核病的。MAOI 通过降低血清素和去甲肾上腺素的分解，使得突触能够释放更多的这些神经递质来起作用。医生们很快注意到接受 MAOI 治疗的病人变得明显更乐观向上了，尽管他们的结核病情仍然还很严重。不久之后，医生们认识到 MAOI 治疗抑郁症比治疗结核病更有效。这一洞见引发了一组药物的开发，它们现在对70%的重度抑郁患者有效。
紧跟抗精神病药的发现，抗抑郁药的发现将精神病学推向了一个新时代。精神病学不再是一个对严重疾病缺乏有效治疗的领域，现在它有了可与其他医学领域相提并论的有效治疗设备和方法。
能有效对抗抑郁症的药物主要作用于脑中两个调节性递质系统，一个是血清素系统，另一个是去甲肾上腺素系统。与人类情绪状态强相关的血清素的证据非常清晰：高浓度的血清素与幸福感相关，低浓度则与抑郁症症状相关。实际上，自杀者的血清素浓度往往极低。
最有效的抗抑郁药是选择性血清素重摄取抑制剂。神经环路中的分子传输系统会移除突触间隙中由突触前神经元释放的血清素，这些药物则通过对这个系统进行抑制来提高血清素的浓度。基于这一发现，研究者提出了一个假说，认为抑郁症反映了脑中可利用的血清素，或去甲肾上腺素，或两者兼而有之的减少。
尽管这一假说解释了患者对抗抑郁药的反应的某些方面，但它无法解释一些重要现象。特别是它无法解释，为什么抗抑郁药只需要数小时就能抑制神经元中血清素的重摄取，却需要至少三个星期来改善抑郁症的症状。如果抗抑郁药确实通过抑制重摄取发挥了它们全部的作用，从而促进了突触中血清素的累积，那么如何解释这一反应的延迟？或许增加的血清素至少需要三个星期才能影响贯穿全脑的关键神经通路—让大脑“学习”如何重新变得快乐。此外，现在我们知道，抗抑郁药在血清素的重摄取和累积之外，还影响其他过程。
耶鲁的罗纳德·杜曼和哥大的雷内·昂的研究指出了一条关于抑郁症的重要线索。他们发现抗抑郁药还增强了海马体中称作齿状回的一小块区域的能力，让其产生新的神经细胞。虽然绝大部分神经细胞不会分化，但这一小群干细胞确实分化并形成了不同的神经细胞。在两到三个星期的时间里—正是抗抑郁药发挥作用所需的时间—这些细胞中的一小部分融入了齿状回的神经网络。这些干细胞的功能尚不清楚。为了探索这一问题，昂通过辐射破坏了由应激造成的抑郁症模型小鼠的齿状回。他发现抗抑郁药再也不能逆转缺乏这种干细胞的小鼠的抑郁样行为。
这些引人注目的新发现提出了一个可能性，即抗抑郁药部分是通过刺激海马体中神经元的产生来发挥作用的。这一想法与抑郁症常常严重损害记忆的发现相一致。或许抑郁症对大脑的损害能够通过重塑海马体产生新神经细胞的能力来对抗。一个非凡的想法！这一想法将在接下来数十年里对新一代精神病研究者的想象力和技能提出挑战。
显而易见的是，分子生物学准备好了在精神病学中实现它在神经病学中已经取得的成就。因此，主要心理疾病的小鼠遗传学模型至少会在两方面是有用的。第一，正如对病人的研究导致了使人易感心理疾病的变体基因的发现（比如 D2受体基因的变体是精神分裂症的风险因素），这些基因可以植入小鼠用于检验关于特定疾病起源和发展的特定假说。第二，小鼠的遗传学研究将使我们能在详细和精确的水平上探索疾病背后的复杂分子通路，这是在病人身上无法做到的。这样的基础神经生物学研究将会增强我们诊断和分类心理疾病的能力，并将为新分子疗法的开发提供理性基础。
从更大的意义上讲，我们正在从关注探索脑功能之谜的10年转向探索脑功能紊乱的疗法的10年。自从我进入医学界这50年里，基础科学和临床科学已经不再是两个互不相干的领域。今天神经科学中一些最有趣的问题直接与神经病学和精神病学中的紧要问题相关。这样一来，转化型研究不再是一小拨穿着白大褂的人进行的有限努力，相反，潜在的治疗用途使得这类研究在神经科学中遍地开花。
整个20世纪90年代被称作“脑的十年”，在此期间我们都成了转化型研究者。随着我们的不断探索，21世纪的第一个10年也正在成为“脑疗法的十年”。这样一来，精神病学和神经病学在知识体系上互相走得更近了。我们可以预见，在并不遥远的未来，这两个学科的住院医师在培训期间将接受同样的训练，正如专业领域迥然不同（比如心脏病和胃肠疾病）的内科医生都在一起参加住院培训那样。
①此句译文出自梁实秋翻译的《哈姆雷特》。