1937年7月7日，日本侵略军发动芦沟桥事变，我29路军奋起抵抗，抗日战争全面爆发。8月13日，日军在上海登陆。12月13日，南京沦陷。1938年10月，广州、武汉相继失守，国民党政府仓皇逃亡重庆。中央研究院也奉命随政府内迁。李四光率地质研究所南迁桂林，在那里度过了将近七个春秋。
1944年春，日军侵袭，战事吃紧。李四光和地质所同事一齐，携带轻便物品，于6月27日仓猝离开桂林，经过20多天旅行，到达贵阳。一路上人挤人，水泄不通，又饿又渴，又乏又困，狼狈不堪。到了10月，日寇进犯更加凶猛，国民党军队溃不成军，眼看贵阳要被围困。李四光和同事们只好再次奔波，出贵阳，奔遵义，入四川，大概11月光景，最后到了重庆。长途奔波，精疲力竭，对一个55岁的知识分子来说无疑是一个不小的考验。到了重庆以后，李四光夫妇的健康状况已变得十分糟糕了，再加上触景伤情，李四光又想起了朱森蒙冤离去的惨痛记忆，他的精神是极不愉快的。对时局的愤慨和生活的困苦二者交织在一齐，使这位一向坚强的学者也禁不住流下了辛酸的眼泪
1947年6月6日，中国地质学会理事会在南京决定，让李四光代表中国参加1948年8月在英国首都伦敦召开的第18届国际地质学会。李四光感到这是个离开乌烟瘴气的国统区的好机会。他极其珍视这个机会，用了大约一年的时间准备论文，反复修改，力争代表中国发表高质量的学术见解。这也
是李四光的一贯学风。1948年2月，李四光从上海启程，几经辗转，直到4月初，才在香港搭
上一艘挪威货轮。大海里的航行是异常艰辛的。对一个年近花甲的老人来说，已不再充满神奇。应对滚滚波涛，海风呼啸，李四光心中思念自己的祖国，祖国正像一艘火海里的航船，中国的人民正在忍受战争的煎熬
经过大约两个多月的艰难航程，货船最后抵达法国南岸的大港马赛。上岸后，他改乘火车经法国首都巴黎，再横渡英吉利海峡，抵达英国伦敦。码头上，可爱的女儿正站在那里迎接他。李四光的女儿李熙芝当时正在英国剑桥大学读书。她早早地等候在多佛尔码头，迎接父母的到来。1949年9月21日，中国人民政治协商会议在北平开幕。在公布的各民主党派、区域代表、军队代表、团体代表和特邀人士等名单中，李四光是作为中华全国第一次自然科学工作者代表大会筹备委员会的代表之一而列选的。但是，正当李四光以焦急的情绪准备回国时，台湾的国民党却正在策划着一个罪恶的阴谋。国民党驻英大使郑天锡接到国民党外交部的密令，要李四光公开发表声明，拒绝理解共产党领导的全国政协委员职务，否则就将其扣留。一个朋友将这一切打电话告诉李四光。接到这个消息之后，李四光当机立断，拿起一个小皮包，只身从普利茅斯渡过英伦海峡来到法国。
1950年3月初，李四光秘密回到香港，随即住进他的朋友预先安排的一个僻静的住所。
1950年4月6日，李四光夫妇一大早就来到车站，6点多钟便乘上了香港至九龙的火车。不久便踏进了祖国南方的大门。这是多么令人激动和难忘的时刻啊！
1950年5月6日清晨，李四光夫妇到达北京，受到新老朋友的热烈欢迎。李四光被安排住在当时北京最高级的饭店――六国饭店。一个多星期后，又迁到北京饭店。住进北京饭店的第二天晚上，周恩来总理在百忙之中前来看望他们，令李四光夫妇十分激动。周总理鼓励李四光协助郭沫若院长做好自然科学方面的工作，同时发挥专业特长与优势，把组织全国地质工作者为国家建设服务的主要职责担负起来。李四光会意地连连点头，他说：这天是中国未有的大时代，一切人都要努力，不能落伍。正是在党和人民的关怀、重视和信任下，李四光开始了最有好处的工作。
1950年8月17日，中华全国自然科学工作者代表大会在北京胜利召开这是解放后也是中国有史以来第一次全国自然科学工作者团结的大会。大会结束的时候，选举李四光为中华自然科学专门学会联合会主席。他肩上的担子又加重了。
50年代初，李四光承担的另一重大的任务就是，把全国的地质工作者组织起来，为新中国的社会主义建设服务。连年的劳累使李四光的健康状况有所下降，他时常带病坚持工作，万不得已才去医院住院治疗。但是，1957年11月，李四光的肾病加重，小便带血，背部生疔（dīng），住进了北京医院。经过一个多月的治疗，手术刀口基本上愈合了，但创痛还没有完全消除李四光就急于出院，回到了工作岗位。关于中国石油资源的远景，在50年代以前，不少地质学家抱着悲观的看法。1915～1917年，美孚石油公司的马栋臣、王国栋曾率领一个钻井队，在陕西北部一带，打了7口探井，花了不少钱，收获不大走掉了。1922年美国斯坦福大学教授布莱克威尔德来中国调查地质，回国后写文章说，中国是贫油国家，在中国东南部找到石油的可能性不大，西南部找到石油的可能性更
是遥远，西北部不会成为一个重要的油田，东北部分不会有超多石油。从此中国贫油论就流传开来。
但是，李四光根据自己对中国地质的深入钻研，认为中国贫油论是没有事实根据的。在1928年的时候，李四光就曾写文章指出：美孚的失败，并不能证明中国没有油田可开。中国西北方出油的期望虽然最大，然而还有许多地方并非没有期望。李四光从构造地质角度出发，认为油区是生油和储油条件比较优越的地区，而油田是储油条件个性好的地区。找油要先找油区再找油田。他认为，我国石油勘探远景最大的区域有以下三个：一是青、康、滇、缅大地槽；一是阿拉善―陕北盆地；另一是东北―华北的平原地区。他说首先就应把柴达木盆地、黑河地区、四川盆地、伊陕台地、阿宁台地、华北平原、东北平原等地区，作为寻找石油的对象。
李四光的报告极大地鼓舞了石油战线的广大工作者。1954年初，地质部成立了全国石油、天然气普查委员会。1955年1月20日，地质部召开第一次全国石油普查工作会议，决定组成新疆、柴达木、鄂尔多斯、四川、华北5个石油普查大队。经过艰苦工作，最后发现了很多可能储油的构造。
1956年1月下旬，地质部召开第二次全国石油普查工作会议，决定1956年将派93个地质队，430多名地质人员奔赴12个地区进行普查和细测。这样经过3年的石油普查工作，在新疆、青海、四川、江苏、贵州、广西及华北、东北等有期望的含油远景区，找到了几百个可能的储油构造，并在柴达木等构造上，探到了具有工业价值的油流。
1958年3月，四川的南充等地，相继出油，开辟了我国西南石油工业基地。
1958年2月，石油工业部和地质部共同发出三年攻下松辽的战斗号召。地质部从四川、青海、陕甘宁调集队伍，加强松辽找油工作，最后在吉林省扶余县的一个钻井中，首次遇见厚达70厘米和50厘米的油砂岩层。同年秋天，发现了大同镇长垣构造，出油后改为大庆长垣。大庆油田的发现，是我国东部找油的一个重要突破。之后，又在华北、中原、汉江、广东等地相继发现一大批油田。
1964年元月1日下午，毛主席请李四光晚上七时半到中南海怀仁堂一齐观看现代豫剧《朝阳沟》。接到电话之后，李四光的情绪异常激动，当他在开演之前来到休息厅的时候，毛主席健步走来，同他热烈握手，谈起石油问题时，毛主席高兴地说，你们两家（即地质部和石油部）都有很大的功劳。