这个经历，在康熙幼小心灵中留下了不灭的烙印。《圣祖廷训格言》记载康熙晚年曾说：“朕幼年时未经出痘，令保姆护视于紫禁城外，父母膝下未得一日承欢，此朕六十年来抱歉之处。”躲过天花之劫，玄烨进了紫禁城，但天花的阴影一刻也没离去。灰色的宫中“避痘”岁月，像是一场噩梦。由于天花连年爆发，深宫中也常常一夕三惊。如果宫中有人得了水痘，父皇等就会出宫“避痘”。如果城中有水痘病人，四周就得用绳子围起来，谁也不准随便进出。这些惊恐与动荡的灰暗记忆填满了玄烨幼年的梦。
康熙意识到了天花对大清王朝的威胁。在总结了前人防痘经验的基础上，他开始主动出击防治天花。在康熙的倡导推动下，清朝天花防治更加系统化。他在太医院下专门设痘诊科，广征名医。北京城内设有专门的“查痘章京”，负责八旗防痘事宜。
康熙皇帝十分重视对传统隔离防痘方法的继承，在实施中有所创新。最著名的一例，就是避暑山庄的选择与蒙古各部落首领围班制度的建立。由于天花的流行，清初很长一段时间内蒙古各部入觐制度受到了严重的挑战。由于蒙古首领多为“生身”，为避免麻烦，顺治帝曾多年不接见来京的外藩首领，后来又规定没有出痘的蒙古王公不许入京觐见皇上。康熙初年，这个问题也没有得到很好的解决。当时康熙对于一些元旦来朝外藩蒙古首领们自称已出过痘一事表示担忧。康熙十年（１６７１）十二月二十七日，康熙降谕理藩院：“凡元旦来朝外藩王等，虽云已经出痘，朕犹虑之。伊等所云出痘，信耶？疑耶？若有未经出痘，而尚有疑虑即欲回去者，著问明具奏。”理藩院传谕蒙古各部后，各部王公等回奏说：“臣等出痘虽未知否，但特来庆贺元旦，仰赖皇上洪福，想亦无妨。俟行庆贺礼毕，始敢言还。”而各部蒙古首领含混的回答，更引起了康熙的警惕。
康熙十六年（１６７７）巡幸塞北，途次热河，发现了一个理想的避暑地方，决定在此建立一个避暑避痘的行宫。之后，康熙皇帝规定，以后凡是没有出过痘的蒙、藏、回、维等上层贵族，想要觐见皇帝，可于每年七月到热河，九月随皇帝入围场秋狩，同时觐见皇上。这就是有名的围班制度的肇始。天高气爽的秋天入觐，既避开了痘疫发作期，同时也达到了亲合各少数民族的政治目的。
康熙继位以后，北方连续性的天花爆发已开始减弱，同时南方传统种痘疫苗法也传到了北方。这种民间种痘法，最早起源于明朝隆庆年间（１６世纪下半叶），又称吹鼻种痘法。一般分为两种，一种方法叫旱苗法，即取天花者的痘痂研成细末，加上樟脑冰片等吹入种痘者鼻中；另一种方法叫水苗法，就是将患者的痘痂加入人乳或水，用棉签蘸上，塞入种痘者的鼻中，两种方法都是为了让种痘者轻度感染上天花，发烧出疹，再经过精心护理，病症消失后，相当于已得过天花，从而具有了免疫力。
康熙防痘种痘的推行是从宫中开始的。康熙十七年（１６７８），皇太子出痘，其时正值平西王吴三桂等三藩叛乱的关键时候，为了能更多地亲自护理出痘的太子，康熙皇帝竟然连续十二天内没有批阅奏章。太子痊愈后，清廷还举行了一系列的庆典活动，祭天颁诏，搞得十分隆重。
在皇太子出痘期间，有个候选知县，名叫傅为格，侍奉皇太子调理治痘方面很有些成绩，因此被升为武昌通判。两年后，因为他善于种痘，又被康熙皇帝召入宫中，专门负责为皇子们种痘防疫。《康熙起居注》十九年十二月记康熙皇帝批奏给事中姚缔虞奏章中说到：“武昌府通判傅为格善为小儿种痘，曩皇太子喜事，令诊视痊愈。今宫中小阿哥等欲种痘，已令往取，”令给事中姚缔虞查调此人是否已到京，一并具奏。从此，清宫中皇子种痘防天花的制度正式确立。清宫中皇子种痘，一般都在年幼时期。二至四岁是种痘的最佳年龄。种痘时间一般选在春秋两季，天气清爽，便于护理。水苗法采用的最多。地点一般在紫禁城内，或者圆明园。皇子种痘的程序十分神秘复杂。据清宫《阿哥种痘档》记载：乾隆二十八年（１７６３）春，乾隆皇帝的第十五个儿子永琰（就是后来的嘉庆皇帝）种痘，首先钦天监按十五阿哥的八字查好种痘吉时，奏请皇帝、皇后、皇太后等。然后在圆明园五福堂设立一个封闭性的临时种痘护理所，除了四名大夫昼夜值班观察外，还设十几个太监侍候。种上痘的十五阿哥，被置于秘室中，为了避光，四周都用黑、红两色毡子围住。此外，在旁边的房间，还专门设堂，供奉天仙娘娘、痘疹娘娘、眼光娘娘、痘儿哥哥、药王、药圣、城隍、土地等，以祈求诸神的保佑。御医每天三次为十五阿哥把脉观察，及时将情况记录在案。半个月后，十五阿哥终于渡过种痘历程，一切症状消失后，走出了不见三光（日、月、星光）的暗室，皇后及十五阿哥的生母庆妃前来拈香探视后，还举行了盛大的“送圣”仪式。
这种先进的种痘疫苗法，康熙不仅在宫中推广，而且在八旗中普遍实施，甚至推广到漠南、漠北蒙古。当时在京的西洋传教士殷弘绪在写给一位欧洲教友的信中曾见证了１７２４年，康熙皇帝派人给蒙古推行种痘法的事情，并说效果很好，御医们回来时带了病家为表示感激送的鞑靼（蒙古）盛产的许多马匹、皮毛。康熙皇帝谈及此事时曾说：“国初人多畏出痘，至朕得种痘方子，诸子女及尔等子女，皆以种痘得无恙。今边外四十九旗及喀尔喀诸藩，俱命种痘。凡所种皆得善愈。尝记初种时，年老人尚以为怪，朕坚意为之，遂全此千万人之生者，岂偶然哉？”
同治应是死于天花
同治十三年十二月初五日（１８７５年１月１２日），清宫又爆出惊人消息：慈禧太后的独生子，不到二十岁的同治皇帝驾崩养心殿。
少年皇帝的死因，引起了朝野种种议论与猜测，基本上分为两种说法，其一说同治皇帝是死于梅毒或疥疮。比如印鸾章在《清鉴》中就认为同治“终岁独宿乾清宫，内侍有阴导帝以微行者，起居多不律，因以致疾。”《清代野史大观》中提到，同治皇帝“与贝勒载澄尤善，二人皆好著黑衣，娼寮酒馆，暨摊肆之有女者，遍游之。”“又不敢至城外著名之妓寮，恐为臣下所睹，遂专觅内城之私卖淫者取乐焉。从行者亦惟一二小内监而已。人初不知为帝，后亦知之，佯为不知耳。久之毒发，始犹不觉，继而见于面、盎于背。传太医院治之，太医院一见大惊，知为淫毒而不敢言，反请于慈禧是何病症，慈禧传旨曰：恐慌天花耳。遂以治痘药治之。不效，帝躁怒，骂曰：‘我非患天花，何得以天花治？’太医奏曰：‘太后命也。’帝乃不言，恨恨而已。将死前数日，下部溃烂，臭不可闻，至洞见腰肾而死。”直到今天一些学者的著作中，还在持“花柳病”说。
另外又有人说同治皇帝死于天花。这主要来自官方的记载。《清穆宗实录》中提到过同治皇帝在上谕中自谓“朕于本月遇有天花之喜。”恽毓鼎的《崇陵传信录》也认为同治帝实系患痘，外传花柳毒者非也。另外曾任同治帝师傅、时任弘德殿行走的翁同龢在日记中也记录了同治帝患的是天花。
同治皇帝到底所患为何病？官方与民间说法孰是孰非？
一百年以后，人们在清宫秘档中发现了当时御医记录下来的皇帝“医案”，这份档案上详细记录了从同治十三年（１８７４）十月三十日发现出痘，到同年十二月初五日驾崩，每天御医顾德立、庄守和诊断用药的全过程。其间共历时三十七天，每天诊视少则一二次，多则三四次。每次诊断脉案及用药方均有详细记载。该档案载十三年十月三十日未刻首诊记录：“脉息浮滑数而细，系风瘟闭束，阴气不足，不能外透之症，以致发烧……皮肤发出疹形未透。”到十一月初一日，开始出现天花明显症状：“疹形透出，挟杂瘟痘”，“颗粒透出，系属天花二朝之喜。”此后，不断出现痘粒，并开始收浆结痂脱落。但到了十一月二十日以后，病情突然恶化，“湿毒流聚腰间，红肿溃破流脓水。……痘后余毒湿盛。”之后，虽然“痘痂俱落，而腰间溃孔，左右臀部溃孔……”，到了十二月初五日酉刻，同治皇帝“六脉已绝”，崩逝。
这份珍贵档案颇值得玩味，显然同治皇帝的病因是天花，但从十月三十日发痘到十一月二十日，痘情基本已得到控制，痘痂结收脱落。而此后突然又流毒继发，而部位集中腰臀，溃烂流脓，此后续发的失眠多梦、遗精尿血等并发症状与梅毒晚期颇为相似，引人联想。因此，也有人据以认为少年皇帝实患有梅毒，而天花只不过是引起他迅速死亡的一个诱因。
谈到同治皇帝，总会叫人联想起当年的顺治帝。两个都是年纪轻轻便死在养心殿，经历与处境也有几分相似。比如两人都是在六岁左右就继位登极，继位后都有过一番傀儡皇帝的生活，顺治受制于摄政王多尔衮，同治则受掣于垂帘的两宫皇太后。两人的性格与体质也有许多相同之处，只不过论起才学与刻苦，同治要略逊一筹。同治皇帝也是个内心空虚、性格古怪的少年天子，他似乎对于上天的安排很不适应，骨子里对宫中生活极度厌倦，甚至暗中反叛。