当我第一次开始研究记忆的生物学基础时，我关注的是学习的三种最简单形式—习惯化、敏感化和经典条件作用—产生的记忆存储。我发现当一个简单运动行为通过学习得到修饰时，这些修饰直接影响了作为行为基础的神经环路，改变了原有连接的强度。一旦记忆被存储进了神经环路，就能够被立即提取出来。
这些发现向我们提供了有关内隐记忆生物学的初步洞见。这种记忆不需要有意识地回忆，它所负责的不仅仅是简单的知觉及运动技能，原则上说，它还负责玛戈特·芳婷的竖趾旋转、温顿·马萨利斯的小号演奏、安德烈·阿加西的精准击球①以及每个年轻人骑自行车时的腿部运动。内隐记忆通过不由意识控制的固有程式来指导我们。
最初激发我兴趣的是更复杂的记忆—对人、物和位置的外显记忆，它需要有意识地回忆，通常是以表象或文字形式表达。外显记忆比我在海兔中研究过的简单反射要复杂得多。它依赖于海马体和内侧颞叶的精细神经环路，而且它有更多的可能存储位置。
外显记忆是高度个人化的。有些人每时每刻都与这类记忆为伴，弗吉尼亚·伍尔夫就是其中之一。她的童年记忆总是处于她意识的边缘，随时准备涌起。她能够精致地描述她回忆起的往事细节。因此，在母亲去世多年之后，伍尔夫对她的记忆依然鲜活：
……她就在那里，位于我的“童年”这个庄严教堂空间的正中央；从一开始她就在那里。我最初的记忆是倚着她的膝部。……然后我看到她穿着白色睡袍站在阳台上。……尽管她在我13岁的时候就去世了，可是关于她的记忆，直到我44岁时还一直萦绕着我。
……这些场景……它们为什么在年复一年中完好无损地保存了下来，难道它们是由一些更为永恒的材料做成的吗？
其他人只会偶尔想起他们的过往。我会定期回想在水晶之夜那天两个警察进入我家公寓并命令我们离开的一幕。当这段记忆进入我的意识时，我能重新看见并感受到他们的存在。我眼前浮现出母亲脸上忧虑的表情，感受到我身体中的焦虑，并察觉到我哥哥带上他的硬币和邮票收藏时的果断。一旦我把这些记忆置于我家公寓的空间布局之中，其余的细节就会无比清晰地进入我的脑海。
记起一件事中的此类细节就像回忆一个梦境或看一部我们自己参演的电影。我们甚至能够回忆起过去的情绪状态，虽然常常只是以一种简化得多的形式。直至今日，我还记得我与管家米琪的亲密接触中的一些情绪感受。
田纳西·威廉斯在《牛奶车不再在此停留》中所描述的正是我们现在说的外显记忆：“你可否意识得到……除了那如白驹过隙稍纵即逝的每一个此刻，人生都是记忆？人生除了每一个逝去的瞬间……实际上都是记忆。”
对我们所有人而言，外显记忆让空间和时间的飞跃成为可能，它唤起那些似乎已经消失在过去，实际上却以某种方式继续存在于我们脑海中的事件和情绪状态。但回忆一个情景—不论这段记忆如何重要—并不仅仅是像翻开相册里的一张照片那样。回忆是一个创造性过程。我们认为大脑存储的只是一个核心记忆。在回忆中，这个核心记忆得到详尽的描绘和重建，伴随着缝补、删改、细化和扭曲。是什么生物学过程使得我们能够如此情绪化和生动地回顾个人历史？
在我60岁生日到来之际，我终于鼓起勇气重返海马体和外显记忆的研究。我们已经从海兔的简单反射环路中获知的基本分子原理是否部分适用于哺乳动物脑的复杂神经环路，我一直对这个问题感到好奇。到了1989年，科学界的三个主要突破使得在实验室探索这一问题变得可行。
第一个突破在于，科学家发现了海马体锥体细胞在动物对其空间环境的知觉中扮演了关键角色。第二个突破则是发现了海马体中一个引人注目的突触增强机制，称作长时程增强。许多研究者认为这一机制可能是外显记忆的基础。第三个突破，也是与我自己研究学习的分子取向最直接相关的突破，就是科学家已经发明了强有力的新方法来对小鼠进行基因修饰。我和同事们将改造此方法以适用于脑，尝试在海马体中通过同样的分子细节探索外显记忆，就像我们在海兔的内隐记忆研究中做过的那样。
海马体研究的新纪元始于1971年，当时伦敦大学学院的约翰·奥基夫做出了一个关于海马体如何加工感觉信息的惊人发现②。他发现大鼠海马体中的神经元登记的不是关于各种单一感觉形态—视觉、听觉、触觉或痛觉—的信息，而是关于动物周围空间的，这一模式依赖于来自多种感觉通道的信息。他进一步发现大鼠海马体包含外部空间的表征，即一幅地图，这幅地图的组成单元就是海马体的锥体细胞，它们加工位置信息。事实上，这些神经元的动作电位模式非常明确地对应空间的特定区域，奥基夫将它们称作“位置细胞”。在奥基夫做出这一发现之后，对一些啮齿动物的实验研究也显示，损毁海马体会严重损害动物学习那些依赖空间信息的任务的能力。这一发现表明，空间地图在空间认知，也即我们对周围环境的觉知中扮演了核心角色。
由于空间包含的信息是通过若干感觉模式获取的，这就引出了下述问题：这些模式如何汇到一起？空间地图是如何建立的？建立之后，空间地图又如何保持？
解决问题的第一个线索出现在1973年，奥斯陆的佩尔·安德森实验室的两位博士后学生泰耶·勒莫和蒂姆·布利斯发现，通向兔子海马体的神经元通路能够被神经活动的短暂脉冲增强。勒莫和布利斯没有注意到奥基夫的研究，他们没有像我们在海兔的缩鳃反射中所做的那样，尝试检查海马体在记忆或特定行为中的功能。相反，他们采取了类似于拉迪斯拉夫·托克和我在1962年首先用过的那种方法，开发了一种学习的神经性模拟。他们没有把神经性模拟建立在传统行为学范式，比如习惯化、敏感化或经典条件作用的基础上，而是基于神经元自身的活动。他们给通向海马体的神经元通路施加极快的电刺激序列（每秒100次脉冲），发现该通路的突触连接的增强持续了几小时到几天。勒莫和布利斯将这种形式的突触易化称作长时程增强。
接着，科学家很快就发现了海马体中的全部三条通路都会发生长时程增强，它不是一个单一的过程。相反，长时程增强指的是一族有细微差异的机制，它们对不同频率和模式的刺激做出反应，增强突触强度。长时程增强类似于海兔体内的感觉与运动神经元之间连接的长时程易化，后者也增强了突触连接的强度。不同的是，海兔体内的长时程易化增强的是异突触，依赖于调节性递质对同突触通路发挥作用，而许多长时程增强只能够依赖同突触活动来开启。不过，正如我们及其他人后来发现的，神经调质常常被招募用于将短时同突触可塑性转换为长时异突触可塑性。
20世纪80年代早期，安德森大大简化了勒莫和布利斯的研究方法，他从大鼠脑中取出海马体，将其切成薄片，并将这些切片置于实验皿中。这使得他能够在海马体的特定片段中观察神经通路。令人惊奇的是，只要处理得当，这些脑切片能够正常运作数小时。有了这一进展，研究者能够分析长时程增强的生物化学特征，并观察阻断各种信号传导成分的药物的效果。
这些实验让科学家陆续发现了参与长时程增强的一些关键分子。20世纪60年代，戴维·柯蒂斯与杰弗里·沃特金斯合作发现，谷氨酸这种常见的氨基酸是脊椎动物脑中的主要兴奋性递质（后来我们发现在无脊椎动物脑中也是如此）。接着沃特金斯和格雷厄姆·科林格里奇发现谷氨酸作用于海马体中两种不同类型的离子通道型受体，AMPA 受体和 NMDA 受体。AMPA 受体介导正常的突触传递并对突触前神经元中的动作电位做出反应。而 NMDA 受体则只对极快的刺激序列做出反应，它是长时程增强所必需的。
当一个突触后神经元受到反复刺激，就像在勒莫和布利斯的实验中那样，AMPA 受体会产生高达20或30毫伏的强大突触电位，使得细胞膜去极化。这一去极化造成了 NMDA 受体中的离子通道开启，允许钙离子流入细胞。加州大学旧金山分校的罗杰·尼科尔和加州大学尔湾分校的盖瑞·林奇各自独立地发现，流入突触后细胞的钙离子起到了第二信使的作用（与环腺苷酸的作用很像），触发了长时程增强。因此，NMDA 受体能够把突触电位的电信号翻译成生化信号。
这些生化反应很重要，因为它们触发的分子信号能够传导到整个细胞，进而对长时突触修饰发挥作用。特别是钙离子激活的一种激酶（称作钙/钙调素依赖性蛋白激酶）使得突触增强持续约一小时。尼科尔进一步发现，钙离子内流和这种激酶的激活，引发了额外的 AMPA 受体被装配并插入突触后细胞的细胞膜，导致突触连接的增强。
对 NMDA 受体功能的分析在神经科学家中引起了轰动，因为它表明受体起到了同时性探测器的作用。当且仅当它探测到两个神经事件（一个位于突触前而另一个位于突触后）同时发生，才会允许钙离子从它的通路流入。突触前神经元必须被激活并释放谷氨酸，且突触后细胞中的 AMPA 受体必须与谷氨酸结合并使细胞去极化。只有这样，NMDA 受体才会被激活并允许钙离子流入细胞，触发长时程增强。有趣的是，心理学家 D.O.赫布在1949年已经预言了在学习时脑中会出现某种神经同时性探测器：“当细胞 A 的轴突……使细胞 B 兴奋并反复或持续地参与到它的放电时，一些生长过程或代谢变化会在其中一个或两个细胞中发生，于是 A 的效能也增强了。”
亚里士多德和后来的英国经验主义哲学家以及很多其他思想家已经提出，在两个观念或刺激之间进行联结并形成一些持久的心理连接是一种心智能力，而学习和记忆正是这一能力的产物。随着 NMDA 受体和长时程增强的发现，神经科学家们已经揭示了一种分子和细胞过程，它能够很好地执行上述联结过程。
①这三位分别是殿堂级的芭蕾舞者、古典及爵士音乐家和网球运动员。
②奥基夫因这一发现与他人分享了2014年诺贝尔生理学或医学奖，在此之前几个月，他还与布伦达·米尔纳及马库斯·雷切尔（Marcus Raichle）分享了2014年科维理神经科学奖。