从蜗牛到人类的所有生物，都是以空间知识作为其行为的核心。正如约翰·奥基夫指出的：“空间在我们所有的行为中都非常重要。我们住在其中、穿行其间、探索它、保卫它。”空间不仅是一种至关重要的感觉，而且是一种迷人的感觉，因为它和其他感觉不同，它不是由某个特定的感觉器官来加工的。那么，空间是如何在大脑中表征的呢？
认知心理学的先驱之一康德认为，表征空间的能力内置于我们心智之中。他觉得人类生来就具有建立空间和时间秩序的规则，于是当其他感觉被激发时—无论是被物体、旋律或触摸体验—它们会以特定的方式自发地交织在空间和时间之中。奥基夫把这一康德式的空间逻辑运用到了外显记忆上。他认为很多形式的外显记忆（比如对人或物的记忆）都用到了空间坐标—我们通常记住的是在某个空间情境中的人和事。这并不是个新想法，公元前55年，伟大的罗马诗人兼雄辩家西塞罗就描述过一种希腊式的记单词技巧（直到今天还被一些演员使用）：想象一栋房子里按顺序排布的房间，将需要记忆的词语与每个房间关联起来，然后在心里按照正确的顺序把这些房间走一遍。
由于我们没有专门针对空间的感觉器官，因此空间表征是一种标准的认知性感觉：它是最典型的捆绑问题。大脑必须把来自不同感觉通道的输入合在一起，然后产生一个完整的内部表征，它不能仅仅依赖任何一个单独的输入。通常，大脑在不同区域以不同方式表征空间信息，每种表征的性质取决于它的目的。比如，大脑的有些空间表征通常使用自我中心的坐标（以信息接收者为中心），编码一束光相对于视野中央凹的位置或者一种气味或触碰相对于身体的位置。自我中心的表征有很多用处，人类或猴子通过它把目光投向特定位置来定位一个突如其来的噪声，果蝇用它来躲避与不愉快反应相联结的气味，海兔靠它来产生缩鳃反射。对于其他行为，比如小鼠或人类的空间记忆，把生物体的位置相对于外部世界来进行编码以及对外部物体之间的关系进行编码是很有必要的。针对此类目的，大脑使用异我中心的坐标（以世界为中心）。
对大脑中触觉和视觉这些较为简单的、基于自我中心坐标的感觉图谱的研究，为更复杂的异我中心的空间表征研究提供了一个跳板。但是1971年奥基夫发现的空间地图与韦德·马歇尔、弗农·蒙特卡斯尔、戴维·休伯尔和托斯坦·威塞尔发现的触觉和视觉的自我中心图谱截然不同，因为前者不依赖于任何一种感觉通道。①实际上，1959年，当奥尔登·斯宾塞和我试着解释感觉信息如何进入海马体时，我们刺激不同的感觉通道并对单个神经细胞进行记录，但我们没能获得敏锐的反应。我们并未认识到海马体关注的是环境知觉，因而表征的是多感觉经验。
约翰·奥基夫是认识到大鼠海马体包含外部空间的多感觉表征的第一人。奥基夫发现，当一只动物在围栏里走来走去，只有在它运动到一个特定位置时，某些位置细胞才会发出动作电位，而其他细胞则会在它移动到其他位置时放电。大脑将它的周遭环境拆分成许多相互重叠的小区域，类似一幅马赛克，每一个区域由海马体中特定细胞的活动来表征。在大鼠进入一个新环境后数分钟内，这幅内部地图就形成了。
我于1992年开始思考空间地图的问题，好奇它是如何形成又是如何保持的，以及注意如何指导它的形成和保持。我对奥基夫和其他人发现的一个事实感到震惊：即使是一个简单场所的空间地图也不是立刻形成的，而是在大鼠进入新环境之后的10到15分钟内形成。这表明地图的形成是一个学习过程，空间认知也遵循熟能生巧的原理。最理想的情况下，这幅地图能保持几星期甚至几个月，这很像一个记忆过程。
与基于康德式先验知识并预置于脑内的视觉、触觉或嗅觉不同，空间地图带给我们的是一种新型表征，它基于先验知识与学习的结合。形成空间地图的一般能力是内置于心智中的，但形成特定地图的能力则不是这样。不同于感觉系统中的神经元，位置细胞不是通过感觉刺激来开启的。它们的集体活动表征的是动物认为它所处在的位置。
现在我想知道的是，在我们实验中引发海马体的长时程增强和空间记忆所需的分子通路是否同样用于空间地图的形成和保持。尽管奥基夫已于1971年发现了位置细胞，而布利斯和勒莫已于1973年发现了海马体的长时程增强，却还没有人尝试过将这两个发现联系起来。当我们于1992年开始研究空间地图时，科学界对其分子机制还一无所知。这一情形再次说明了为什么在两个学科之间的边缘上进行研究—本例中是在位置细胞的生物学与细胞内信号传导的分子生物学之间—能够取得大量成果。一个科学家在实验中能探索到什么，很大程度上取决于他所处的知识情境。很少有比将一种新思维方式带入另一个学科更令人兴奋的事情了。1965年，吉米·施瓦茨、奥尔登·斯宾塞和我，选择把我们在纽大的新研究室冠上“神经生物学与行为”这个名称时，我们心里想的正是这样一种跨学科的尝试。
在与位置细胞研究的先驱之一罗伯特·米勒的合作过程中，我们发现导致长时程增强的一些分子作用确实是长时间保持一幅空间地图所必需的。我们知道蛋白激酶 A 会打开基因进而开启长时程增强后期所必需的蛋白质合成。类似地，我们发现虽然一幅地图原始信息的形成并不需要蛋白激酶 A 或蛋白质合成，但它们对这幅地图的长期“固定”是不可或缺的，这样小鼠才能在每次进入同一个空间时回忆起同一幅地图。
蛋白激酶 A 和蛋白质合成对空间地图的固化是必需的，这一发现引出了进一步的问题：我们在海马体中记录的空间地图能够让动物产生外显记忆吗？也就是说，能让它们表现得像已经熟悉了这一环境一样吗？这些地图就是实际的内部表征、是空间外显记忆的神经关联物吗？在他的初步构想中，奥基夫把这一认知地图看作动物用于导航的空间内部表征。因此他倾向于把这幅地图当成类似指南针的导航性表征，而非记忆自身的表征。我们探索了这个问题，发现确实如此，当我们阻断蛋白激酶 A 或抑制蛋白质合成时，我们不仅干扰了空间地图的长时固化，还干扰了长时空间记忆保持的能力。于是我们就得到了这幅地图与空间记忆相关联的直接遗传学证据。此外，我们发现空间记忆与海兔缩鳃反射的简单内隐记忆一样，存在获取地图（并保持数小时）和长期稳定地保持地图这两个相区别的过程。
尽管存在一些相似性，人类对空间的外显记忆还是与内隐记忆有着明显差别。具体来说，外显记忆在编码和回忆时需要选择性注意。因此，为了考察神经活动与外显记忆之间的关系，现在我们需要考虑注意这一问题。
选择性注意被普遍认为是知觉、行动和记忆—有意识经验的统一体—中的一个重要因素。在任一给定时刻，动物都被大量感觉刺激包围着，但它们只会注意其中一个或几个刺激，而忽略或压制其余的。大脑加工感觉信息的能力比它的感受器探测环境的能力要有限得多。因此注意扮演了过滤器的角色：选择一些对象来加以进一步加工。很大程度上由于选择性注意的存在，内部表征不会复制外部世界的全部细节，而且人们无法只根据感觉刺激来预测每一个行动反应。在我们每时每刻的体验中，我们聚焦于特定的感觉信息并（或多或少）排斥其余的。如果现在有个人走进房间，你把目光从这本书上移开去看向他，你就不再注意这一页上的文字了。同时，你也没有在注意这间房的布置，或是房内的其他人。如果待会儿有人要求你回忆这段场景，你更可能记得走进房间的那个人，而不记得其他一些事物，比如房间的墙上有道划痕。感觉器官的这种专注性是所有知觉都具备的本质特征，正如威廉·詹姆斯在他出版于1890年的开创性著作《心理学原理》中所指出的：
数以百万计的信息都呈现给我的感官……但它们从未进入到我的体验中。为什么？因为我对它们没有兴趣。我体验到的是我愿意注意的那些。……每个人都知道什么是注意。它在若干同时发生的可能对象或一连串的思维中，选择其中一个以清晰生动的形式占据我们的心智。它的本质是集中焦点、聚精会神。它意味着为了有效地处理一些对象而撇开另外一些对象。
注意还允许我们把一幅空间图像的各种成分合而为一。我和我的博士后克利夫·肯特罗斯选择通过探索注意是否为空间地图所必需的来考察注意与空间记忆之间的联系。如果是必需的，那么注意影响的是这幅地图的形成还是保持？为了检验这些想法，我们将小鼠置于所需注意程度依次增加的四种条件中。第一种只需要基础或环境注意，指即便没有进一步刺激时仍然存在的注意。本实验中，动物在围栏里走来走去且没有分心刺激。第二种，我们需要动物搜寻食物，这个任务需要更多的一些注意。第三种，我们要求动物对两种环境进行区分。第四种，我们需要动物切实地学会一个空间任务。我们精心设计实验，以确保在小鼠走来走去时，它所讨厌的光照和声响会周期性出现。小鼠关掉它们的唯一方法是找到一小块没有标记的目标区域并在那里停留一会儿。小鼠能够很好地掌握这个任务。
我们发现，即便环境注意已经足以使它们形成一幅空间地图并保持数小时，但这样一幅地图在3到6小时后就会变得不稳定。长时稳定性与小鼠在其环境中需要投入特定注意的程度呈强烈且系统性的相关。因此，当一只小鼠被迫对一个新环境投入大量注意，一边探索新空间一边还必须学习一个空间任务时，这一空间地图会保持数天，而且小鼠很容易记住基于这个空间信息的新任务。
大脑中的注意机制是什么样的？它如何对空间信息的强编码做出贡献，而且使我们过了很长时间还能迅速回忆起该信息？我已经知道，注意不是脑中的一股神秘力量而是一个调节过程。NIH 的迈克尔·戈德伯格和罗伯特·伍尔兹早前发现在视觉系统中，注意增强了神经元对刺激的反应。深度牵涉进注意相关现象的一条调节通路是由多巴胺介导的。产生多巴胺的细胞聚集于中脑，它们的轴突投射到海马体。实际上，我们发现阻断多巴胺在海马体中的作用会阻止动物正投入注意的空间地图的固化。相反，激活海马体中的多巴胺受体会让动物没有投入注意的空间地图得到固化。中脑产生多巴胺的神经元的轴突发送信号到包括海马体和前额皮层在内的多个位置。前额皮层（随意动作需要它的参与）发回信号到中脑，调整那些神经元的放电。我们发现参与随意行为的那些脑区也同样参与了注意过程，这确证了选择性注意对意识的统一性至关重要这一观点。
在《心理学原理》中，威廉·詹姆斯认为存在不止一种形式的注意。注意至少分为两种类型：不随意的和随意的。不随意注意由自主神经过程支持，它在内隐记忆中表现得尤为明显。比如在经典条件作用中，当且仅当条件性刺激是凸显的或惊异的时，动物才会学到将两个刺激联结起来。不随意注意的激活由外部世界刺激的性质而定，按照詹姆斯的说法，它会被“大个的东西、光亮的东西、运动的东西或者鲜血”吸引。另一方面，随意注意，比如在开车时注意道路和交通，是外显记忆的一个特征，它源自内部需求，目的是处理那些并非自动凸显的刺激。
詹姆斯认为人类的随意注意显然是一个有意识的过程，因此它可能是在大脑皮层中发起的。从还原论的视角来看，这两种注意都需要与凸显性相关的生物信号，比如调节性神经递质的参与，来调控神经网络的功能或结构。
我们对海兔和小鼠的分子水平研究支持了詹姆斯的观点，不随意和随意这两种注意是存在的。它们之间的关键差异之一不是凸显性的存在与否，而是凸显性信号是否被有意识地感知到了。因此，当我需要学习如何从我在里弗代尔的家驾车前往我儿子保罗位于韦斯切斯特的家时，我会有意识地投入注意。但是，如果我开车时有辆车突然从前面窜出来，我会自动地用脚去踩刹车。这些研究还表明，就像詹姆斯指出的那样，记忆是内隐的还是外显的，其决定因素是凸显性注意信号参与记忆的方式。
正如我们已经看到的，在这两种类型的记忆中，短时记忆向长时记忆的转化都需要基因的激活。而且在每一种类型里，调节性递质似乎都携带了注意信号来标记刺激的重要性。有机体要对这个信号做出反应，会打开基因、制造蛋白质并发送到所有突触。比如，在海兔中血清素触发蛋白激酶 A，而在小鼠中多巴胺触发蛋白激酶 A。不过，这些凸显性信号是以根本不同的方式起作用：在海兔中，信号用于构成敏感化基础的内隐记忆；在小鼠中，信号用于形成空间地图所需的外显记忆。
在内隐记忆存储方面，注意信号是不随意地（反射性地）参与进来的，这是一个自下而上的过程：尾部的感觉神经元被电击激活，它直接作用于释放血清素的那些细胞。在空间记忆方面，多巴胺似乎是随意地参与进来，这是一个自上而下的过程：大脑皮层激活释放多巴胺的那些细胞，接着多巴胺在海马体中调节活动（图23-1）。
图23-1 长时内隐与外显记忆的凸显性信号。在内隐（无意识）记忆中，一个外部刺激自动触发了动物体内的凸显性信号（血清素）。它激活基因并导致长时记忆存储。在外显（有意识）记忆中，大脑皮层随意招募了凸显性信号（多巴胺），它引起动物投入注意。这调节了海马体中的活动，导致长时记忆存储。
自上而下和自下而上两个注意过程的分子机制是相似的，与这一观点相一致的是，我们发现了一个可能在两个过程中都参与记忆固化的机制。与考斯克·司在海兔中发现的情况相似，小鼠海马体中包含至少一种类似朊病毒的蛋白质。来自德国的博士后马丁·泰斯和我发现，和海兔中血清素调节 CPEB 蛋白的数量和状态的方式一样，多巴胺在小鼠海马体中也调节类似朊病毒的 CPEB 蛋白（CPEB-3）的数量。这一发现引出了一个有趣的可能性—也是到目前为止唯一的可能性—当动物的注意触发海马体中多巴胺的释放，进而引起一种由 CPEB 介导的不断自行复制的状态时，空间地图就会逐渐得到固化。②
注意在空间地图的固化过程中的重要性将我们导向了另一个问题：通过学习形成的这幅空间地图对于每个人都是一样的吗？具体来说，男人和女人在寻找路径的时候，是否会采用相同的策略？这是一个迷人的问题，而生物学家对它的探索才刚刚开始。
第一个发现海马体位置细胞的奥基夫将他的空间定位研究扩展到了性别差异。他发现女人和男人在空间认知以及在空间中定位自己的方式上存在明显差异。女人使用临近的线索或地标来定位。因此，在给人指路时，一个女人可能会说：“在沃尔格林药店处右转，然后一直开，直到你看到马路左侧有一幢带绿色百叶窗的殖民地风格的白色房子。”男人则更多依赖于内化于脑中的几何地图。他们可能会说：“向北行驶5英里，然后右转向东再行驶半英里。”脑成像结果显示，男人和女人在思考空间时激活的脑区不同：男人激活的是左侧海马体而女人激活的是右侧顶叶和右侧前额叶皮层。这些研究指出了同时优化两种策略对群体效率具有潜在的益处。
放在一个更大的情境下考虑，则形成空间地图时的性别差异就有了额外的重要性：男人和女人的脑结构和认知风格在多大程度上是有差异的？这些差异是天生的，还是源于学习和社会化？面对诸如此类的问题，生物学和神经科学能够给我们提供基本的指导，以便做出影响深远的社会决策。
①感觉“图谱”与空间“地图”对应的英文都是 map，指的都是一种相对应的表征。
②2015年6月，坎德尔实验室发表于著名科学期刊《神经元》（Neuron）的论文首次证实了 CPEB-3能够介导小鼠基于海马体的外显记忆的巩固和持续，这表明 CPEB 介导的类似朊病毒的机制在哺乳动物中是保守的。论文链接：http://doi.org/10.1016/j.neuron.2015.05.021