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第四章 阅读,修改,设计,永生

    2029年之后,医学科技的发展速度每一年都会让我们的预期寿命增加一年。

    ——雷·库兹韦尔

    疯狂投资一株基因突变的郁金香,已经是近四百年前的事了。郁金香是一种难以在短时间内大量繁殖的植物,因此造成了“郁金香狂热”中的缺货状态。

    按传统种植技术创造一种新的郁金香品种可能需要30年,而新的基因测序技术可以缩短这一创新周期。现在,荷兰人有可能真正了解自己的国花(这一仍然具有商业价值的花)的全部基因奥秘,进而控制它的遗传基因,加速新品种的创造。

    不过,由于郁金香的基因组大约是人类基因组的10倍,因此不能用现有的测序方法进行解码。幸而对郁金香进行测序的荷兰公司ZF-Screens拿到了牛津纳米孔公司的新产品——Promethion模型机。这种普通打印机大小的仪器可以一次将DNA穿过成千上万个孔,在几小时内读取数万亿个DNA字母,适用于测序人类和其他具有大基因组的生物,比如郁金香。

    虽然Promethion模型机早期试用的效果并不理想,但郁金香基因组团队的成员汉斯·詹森(Hans Jansen)还是计划坚持这一测序试验。他相信,更长的DNA读数是征服郁金香迷宫基因组的唯一途径。

    过去十几年,尤其是最近五年,生物医疗技术取得了令人瞩目的进展。最大的受益者当然不是郁金香和它的爱好者。

    当国际人类基因组计划完成第一份人类遗传密码的测序时,阅读一个人的全部DNA,所花费用相当于建造一艘航空母舰的费用。现在,创新已经把这一成本降到一部最新苹果手机的价格。庞大的数据积累成为其他技术发育的土壤。测序技术的进步将使医生能够检查出病人的基因组中是否有关于疾病起源的线索或患者对治疗做出什么反应。

    基于基因测序、基因诊断、基因编辑的尝试更进一步:CRISPR(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)技术可以让研究人员对基因进行显微手术,精确而简单地改变染色体上确切位置的DNA序列。结合更早发明的TALENs技术以及基于锌指核酸酶分子的ZFN技术,CRISPR还可以使基因治疗实现更加广泛的应用,为镰状细胞性贫血等简单遗传疾病提供治疗,甚至最终治愈涉及多个基因更为复杂的疾病。一例例不治之症看到了治疗、治愈的希望。以亨廷顿氏病为例。这是一种致命的脑部疾病,是由神经元中毒性蛋白质的积累引起的。如果可以删除生成这个蛋白质的基因,就有可能治愈该疾病。也许科学家们可以重写正常的基因,使人类能更好地对抗传染病,甚至可以让我们从分子层面摆脱衰老。按雷·库兹韦尔提出的“定律”,延长生命周期的目标可以一直延长到“永生”。

    虽然还没有直接在人体上应用基因编辑技术的成功案例,但基因疗法几乎成为必然的未来。同时,对新技术的使用又成为敏感的道德伦理议题。

    即使在更成熟的药物研发和人造器官市场,新技术也在推动新的需求,开拓新的市场。这是一个神奇的时代,尚未因陷入监管纷争和伦理纷争的泥淖而停滞不前,在商业化过程中屡败屡战的创新技术仍然拥有巨大的发展空间。

    读懂基因的价格决定了优化生育的市场

    不管人们是否真想知道未出生的孩子将面临怎样的基因命运,沿着基因组方向的研发在2013年被《麻省理工科技评论》评为“10大全球突破性技术”之一,而其商业化的进程在很大程度上取决于DNA测序的边际成本。

    自2001年人类基因组计划(Human Genome Project, HGP)工作草图由公共基金资助的国际人类基因组计划和私人企业塞雷拉基因组公司(Celera Genomics)各自独立完成、分别公开发表之后,基因组测序开始关注满足大众需求(而非研究需求)的可能性。

    因为测序整个基因组的价格太高,令大多数临床和研究实验室只关注占整体基因组1.5%的外显子。和外显子测序相比,对整个基因组进行测序通常会在任意两个个体之间发现数百倍的差异,其中大部分差异位于研究者还无法理解的区域。研究这些区域的功能将有助于更好地了解疾病、药物的副作用以及基因组功能的机制。如果解读所有的DNA(而不仅仅是特定基因)的价格便宜到可以大量用于精准定位病患问题、确定治疗方案,那么一个前所未有的大市场将浮现在我们眼前。

    当然,投资者乐见如此重大的科技进步能够更顺利地商业化,使生物技术公司在市场上获得可观的价值回报(而不像当年急于将研究商业化的Celera Genomics那样陷入义利难两全的困境)。

    美国和中国的两家公司虽然走在不同的方向上,但都接近了这一目标。

    成立于1999年的中国深圳华大基因研究院(BGI,前身是“北京基因组研究所”),仿佛是一夜之间从一家默默无闻的冷门机构变成了世界上最大的人类及动植物DNA测序中心。华大基因作为全球测序基因组数量最多的基因组服务提供商,在2013年第一次入选“全球50大最聪明公司”榜单。

    2002年,华大基因在《科学》杂志上发表了水稻(籼稻)的完整基因序列,引起了广泛关注。2010年华大基因用国家开发银行的15.8亿美元的贷款,购入了128台世界上最先进的DNA测序仪器,每台价值50万美元。如今的华大基因坐拥156台不同品牌的测序仪,输出的数据量占全球DNA数据总量的10%~20%。到目前为止,华大基因已完整测出了约5万人的基因组,这个数字远远超过世界上任何其他机构。华大基因称,它们的机器每天生产的数据量就可达到6TB。

    性价比高的人力资源是华大基因作为一家中国公司的优势。2013年,华大基因拥有4000名员工。整个公司职员的平均年龄才27岁,平均月薪为1500美元。徐讯在读博士时中途退出,加入华大基因。当时,这位年仅29岁的华大基因研究院副院长负责管理规模达1000人的生物信息研究组。2010年,《自然》在一篇社论中引华大基因为例,质疑科学家是否真的需要攻读博士学位。

    与国家利益密切相关的研究一直是华大基因的重头工程:它们测出了大熊猫的基因序列,还发现了令藏族人民适应高海拔生活的基因突变。2013年1月,华大基因宣布它们已经测出了多达90种鹰嘴豆的基因序列。到2012年,华大基因的收入中只有10%左右是来自政府项目,剩下的收入则来自许多不同的科研基金、一些匿名捐赠和客户支付的报酬。

    医用基因组检测是华大基因关注的下一个重要市场。2011年,华大基因在美国费城儿童医院建立了DNA分析中心。10位生物信息学专家持临时签证从深圳飞往美国,帮助搭建中心。仅6个月后,拥有5台测序仪的分析中心便投入使用了。随着测序技术在临床上的应用,被完整测序的基因组数量可能会迅速增加到每年几百万个。费城儿童医院按基因组测序的次数向华大基因付费,为无法确诊的患病儿童父母提供服务。

    华大基因针对个人基因组测序服务的价格为3000~4000美元。33岁的华大基因资深研究人员张勇预测,在2023年前,个人基因组测序成本将下降到200~300美元。

    在美国,比华大基因早一年成立的上榜公司Illumina同样在努力降低DNA测序成本,为基因组学创造新的诊断市场。该公司专注于生物信息分析,提供有关SNP基因分型、拷贝数变异(CNV)、基因组测序、DNA甲基化研究、转录组分析、基因表达谱分析相关的服务,2013年其总收入达14.2亿美元。

    1999年,Illumina还是一个25人的创业公司,主要销售微阵列芯片,可用于检查基因组中的特定斑点的重要变化。但是竞争马上随着市场的加快增长而加剧。2003年,Illumina的收入为2800万美元,净亏损为2700万美元。

    与此同时,微阵列这项可能颠覆测序行业的技术实现了长足进步。

    2006年,454 Life Science 是与个人基因组快速测序距离最近的公司。不论研发或者收购,Illumina必须拥有自己的测序技术。最终Illumina看中了Solexa。

    剑桥大学教授Shankar Balasubramanian和David Klenerman的一系列创造性讨论引发了围绕DNA聚合酶运动追踪的想法。通过观察单个分子,发现它们在固体表面逐步掺入核苷酸。这种技术后来被称为SBS(Sequencing By Synthesis,合成技术测序),最终成为新的DNA测序方法的基础。通过这种方法,他们认为可以将DNA解码的速度提高10万倍,从而大大降低测序成本。1998年,Shankar Balasubramanian从剑桥风险投资家Abingworth和Cambridge Enterprise获得了最初的种子资金,创立了Solexa。

    2001年,Solexa的研究进展吸引了1200万英镑的A轮融资。2003年, Solexa收购了Manteia Predictive Medicine 公司的“DNA群落测序”(DNA colony sequencing)技术,将单个DNA分子扩增成簇,增强了基因测序的保真度和准确性,同时通过产生更强的信号降低了系统光学的成本。2005年,该团队测序了噬菌体phi X-174的完整基因组,并在纳斯达克上市,市值2亿美元。2006年,第一台Solexa测序仪Genome Analyzer上市。这种1G测序仪可以在3个月内对个人基因组进行测序,费用大约10万美元。

    2007年是一道分水岭,两桩收购案决定了10年后的市场格局。首先,罗氏(Roche)以1.55亿美元收购了当时技术领先的454 Life Science。其次, Illumina以6.5亿美元收购了年收入只有250万美元的Solexa及其技术,聘请Shankar Balasubramanian担任公司高级顾问。

    Illumina将Solexa技术投入自己的全球分销网络,一年内实现了1亿美元的收入。罗氏则因为454 Life Science的表现差强人意而选择在2013年关闭了这家公司。加之2012年对Illumina发起67亿美元敌意收购失败,罗氏考虑暂减少对基因测序的重点投入。

    2012年9月,Illumina收购了位于英国剑桥的诊断公司Blue Gnome。该公司专门从事生殖健康和癌症的染色体筛查。这表明,像华大基因一样, Illumina积极从基础研究领域向医疗领域扩张。

    在2013年的一桩并购案中,Illumina输给了华大基因。生命科学公司Complete Genomics开发并商业化了一个用于人类基因组测序和分析的DNA测序平台。2012年,Genomics的人类DNA数据产出量已经占到全球总量的10%。但公司一直亏损,只能寻找买家。华大基因开出1.18亿美元的价格,而Illumina 曾试图竞标,之后又向华盛顿方面要求阻止这次收购。但美国政府排除了国家安全方面的担忧,交易延迟了很久,最终获得批准。

    在医疗诊断市场,2013年登上“全球50大最聪明公司”榜单的Foundation Medicine提供的服务帮助医生为癌症患者选择正确的药物。该公司的旗舰产品是Foundation One,其次是Foundation One Heme血液诊断测试。到2014年11月和12月,该公司分别与COTA(癌症预后跟踪及分析)和Flatiron Health建立了协议,旨在增加可用的基因组和临床患者数据量。Foundation Medicine也与强生和诺华(Novartis)签有业务协议。

    2013年,DFA机构(人人享有诊断,Diagnostics For All)因为其极其便宜的医疗检测技术,登上当年的“全球50大最聪明公司”榜单。

    2008年,哈佛大学教授乔治·怀特塞德(George Whitesides)率先将先进的微流体与纸张结合,通过少量的尿液或血液检查传染病或慢性病。试纸约为一枚邮票大小。将试纸的一角浸入尿样或血液中,液体通过通道进入检测区。根据不同的化学成分,该区域会发生不同的反应,将纸张变成蓝色、红色、黄色或绿色。不同颜色代表不同的结果。这项2009年“10大全球突破性技术”之一可以使一系列疾病的诊断更加快速和廉价。

    肝功能测试是怀特塞德诊断试纸的首次应用。一些抗逆转录病毒疗法和许多结核病药物对肝脏有毒性。发达国家的HIV(艾滋病)和结核病药物治疗患者通常每个月都要监测肝功能的损害情况,如果即将产生肝脏损伤,则停止治疗。但在发展中国家,因肝功能检测费用太高或者出成果的时间太长,无法令同样患者的这项检查常规化。现在,检测人员只需要用手机拍摄结果照片,并将结果传送到中心医院进行分析就可以了。

    2010年,DFA用乔治·怀特塞德的技术来测试治疗HIV和肺结核药物的毒性。这家非营利机构是怀特塞德实验室的衍生公司,拥有该实验室为发展中国家量身定制的这项诊断技术的独家许可。

    2012年,生产成本只有0.3美元的DFA试纸开始进入商业市场,具备了大规模交付的能力。传统的医疗诊断公司将资源集中在发达国家的高收入市场,DFA则通过向发达国家和发展中国家同时销售产品来打破这种模式。

    然而,患者获得这一诊断技术的最终价格,还取决于政府监管的费用。DFA可以做的,是和已经有基础设施的医院和诊所合作。好在试纸够小够轻,骑着自行车就可以送,也可以放上便利店的货架。

    2012年,像诺华这样雇佣13万人、市值达1660亿美元的大公司,继续用快速、新颖的方式组合化合物,改进药品生产线。采用传统方式,药品是一批一批生产的。由化学品批量生产者使用一定数量的原材料,将其转化为活性药物成分,然后经常将这些成分运送到另一个地点,在那里,另一组工人将原材料制成一批一批的药片。诺华与麻省理工学院合作了5年,开发了一种持续制造药物的系统,并根据需要添加的成分,制造过程需在单一地点完成。这种连续型方法还允许制造商使用批量方法中可能无法使用的化学反应。用新的方式,使治疗高血压和心力衰竭的Diovan药片的生产时间可以从12个月减为6小时。

    虽然诺华因为可能颠覆现有药品制造系统的技术创新而成为2013年“全球50大最聪明公司”,但其引发的市场关注远不如榜上的另一家初创公司UniQure研发的“西方世界首例基因疗法”。

    UniQure融资1亿多美元测试了一种用于乳糜微粒分解酶再造的基因制剂(alipogene tiparvovec),也称Glybera。患有罕见遗传疾病——脂蛋白脂酶缺乏症(LPLD)的患者,因为基因突变而不能正常代谢血脂。

    UniQure的前身是1998年从阿姆斯特丹大学独立出来的阿姆斯特丹分子治疗公司。阿姆斯特丹分子治疗公司花了100多万美元测试alipogene tiparvovec类药物并申请欧洲医药监管部门审批,但官方似乎还不具备审核如此先进技术的能力。监管部门表示,需要342例患者的临床数据。但据统计数据,当时全欧洲只有200人身患此类疾病。截至2012年,该公司已经两次尝试说服欧洲监管机构,但均以失败告终。于是公司决定重组合并为UniQure,从而获批。药品获批一年后,UniQure通过在纳斯达克上市筹得8200万美元,得以坚持研发。

    尽管UniQure的商业前景还不明朗,它的技术创新方向却激发了爆炸式的对基因替代治疗的投资热潮。

    CRISPR,从复制粘贴到修改编辑

    迂回超越、比竞争对手活得更久的Illumina终于成了基因测序市场的顶级玩家,占有了基因组测序领域70%的市场份额,排在2014年“全球50大最聪明公司”榜单的第一位。而这一市场即将变得越来越重要。

    2013年11月,美国食品和药物管理局宣布,Illumina的四种产品可作为诊断设备进行销售。这是该机构第一次批准“下一代”测序技术。该技术比先前的测序方法更便宜、更快速,并且对推进医学DNA分析至关重要。

    自2005年以来,Illumina已经在收购上花了超过12亿美元。Illumina不仅有收购的财力,更有改进公司技术的诀窍。当Illumina购买Solexa的测序技术时,有观点认为这项技术可能会在三年内碰到天花板。而Illumina通过创新和投资,使其具有足够的灵活性,使该技术带来的增长可以持续到2017年。

    此外,Illumina成功进入了价值数十亿美元的大众消费医疗市场。2013年,Illumina 收购了无创产前测序公司Verinata Health。检查胎儿基因组异常的常规方法需要侵入性操作,例如使用针从胎盘周围取出一些羊水或从胎盘中取出一些细胞,这类方法有时会导致流产。Verinata Health的技术可以检测母亲血液中的胎儿的DNA。第一家从母亲的血液中进行产前筛查的公司是Sequenom,它在2011年10月进行了Materni T21检测。

    Illumina看到了这项技术更大的市场。从检测5个特定染色体的异常,到单一的基因疾病,直至更精确的胎儿遗传分析。唯一的限制是测序成本,而这恰恰是Illumina有成功经验的部分。

    在基因组领域,排在2014年“全球50大最聪明公司”榜单第39位的位于伦敦的Genomics England公司成立于2013年7月,是英国卫生部全资拥有的公司。这家公司建立并拥有由英国卫生部负责的测序项目,让DNA序列成为该国医疗系统的一部分。公司希望在5年内测序10万个基因组,从NHS患者中发现罕见的疾病与癌症患者。NHS(英国国民健康服务系统)提供公共卫生服务的地区包括英格兰、苏格兰和威尔士,以及北爱尔兰。该计划在以上每个地区都提供全面的保健服务,不再向英国居民收取医疗费用。

    2014年8月,威康信托基金宣布将投资2700万英镑用于Genomics England基因组测序中心。同一天,Genomics England与Illumina公布了新的合作伙伴关系。Illumina为其提供价值约7800万英镑的全基因组测序服务。截至2017年11月,测序目标完成了40%。

    排在2014年“全球50大最聪明公司”榜单第8位的是一家风险投资公司Third Rock Ventures。Third Rock Ventures成立于2006年,专注于生物医药行业。不同于其他投资公司,Third Rock Ventures并没有被动地等待投资机会,而是通过吸引全球顶尖的生物技术专家来签约,自己创建公司。在美国,生物技术每年都会吸引数十亿美元的风险投资,仅次于软件行业。

    2005年左右,对初创公司的投入仅占投资的一小部分。大部分资金投入到已经有产品走到临床试验的大公司。大公司却收紧内部研究预算,瞄准小型生物技术公司研发的新药。

    由此,Levin和共同创始人Kevin Starr、Bob Tepper发现了机会,于是召集了一批生物技术精英作为骨干成员,成立了他们理想中的风险投资公司。在Third Rock Ventures 的40多名员工中,只有化学工程专业的Levin曾做过风险投资,其他的都是科学家、医生和生物技术公司管理人员,拥有数十年的实际操作经验。Third Rock Ventures有独特的方法来将新兴技术商业化。该公司制定了一个长长的待实现列表,如“个性化疫苗”和“分子听诊器”,然后花三四年的时间研究科学原理和市场,并吸引业界领先的专家加入。

    为了保证商业化的成功概率,风格务实的Third Rock Ventures会和大型制药公司交流项目的想法。如果大公司内部有团队在做某个项目,Third Rock Ventures一般不会竞争。如果制药业内人士表示喜欢这个想法,但没有看到后期临床试验的数据就不会投资,那么这个项目就会被取消。Third Rock Ventures还要求一个项目必须在三年内实现临床试验,这是风险资本十年融资周期一个残酷且必要的条件。

    2007年,Third Rock Ventures希望筹集3.78亿美元创建基金时并不被看好。到2014年,Third Rock Ventures支持了32家在临床试验中拥有25种产品的公司,其中许多公司基于癌症表观遗传学、基因治疗和医学诊断领域的前沿研究。2013年1月,Third Rock Ventures卖掉了一家实验性治疗罕见皮肤病的公司Lotus Tissue Repair,这笔交易可能带来20倍的回报。2013年3月, Third Rock Ventures的第三轮融资5.6亿美元,将支持多达16家公司;意欲加入的投资人门庭若市。夏天,Third Rock Ventures投资的两家公司上市,股价一路飙升。第三家癌症诊断公司、2013年上榜的Foundation Medicine也在纽交所上市。另外,其最新的创业公司Voyager Therapeutics将投入4500万美元用于开发神经系统疾病的治疗,如ALS(Amyotrophic Lateral Sclerosis)的基因治疗,Levin本人将担任首席执行官。

    Third Rock Ventures最有价值的投资之一可能是Editas Medicine。2013年年底,Editas Medicine由杜德娜、张锋、丘奇和其他两位基因编辑的先驱创立,开发针对人类遗传疾病的新型治疗方法。包括Third Rock Ventures在内, Editas Medicine筹集了4300万美元的风险投资用于基因组编辑技术。

    在基因编辑技术之前的基因工程研究中,研究人员只能将外源DNA随机插入细胞。比如,1973年赫伯特·博伊尔(Herbert Boyer)和斯坦利·科恩(Stanley Cohen)在实验室中控制外来的DNA插入细菌。几年之后,赫伯特·博伊尔联合创立了Genentech公司(1990年被罗氏控股,2009年成为罗氏的全资子公司),该公司已经开始使用人类基因修饰的大肠杆菌为糖尿病人制造胰岛素。1974年,当时在圣地亚哥Salk生物研究所的Jaenisch创造了第一只转基因小鼠。

    基因编辑第一个真正重要的进展是ZFN(锌指核酸酶)被发现可以用作可基因编辑靶向工具。蛋白质的一端可以被设计为能够识别特定的DNA序列;另一端切割DNA。当一个细胞自然修复这些切割时,它可以通过从提供的外来DNA复制来修补其基因组。尽管科学家认为该技术能够成功实现染色体级别的编辑,但是使用起来却很困难。每一次修改都要求研究人员设计一种针对目标序列的新蛋白质,这是一项艰巨而耗时的工作。

    2010年出现的TALENs是基因编辑的另一个重大进步。TALENs也是能够找到并切割所需DNA序列的蛋白质,但是将它们剪裁成新的基因标靶要容易得多。虽然和ZFN相比实现了很大的改进,然而,TALENs是大型的蛋白质,在运输到细胞的过程中会遭遇困难。

    CRISPR的出现改变了一切。CRISPR在多种类型的细菌中都有发现。20世纪80年代,科学家们首次观察到这种令人困惑的DNA片段,但近20年来,他们并不了解它们是细菌防御体系的一部分。当病毒发起攻击时,细菌可以将病毒DNA序列整合到自己的遗传物质中,将它们夹在重复片段之间。下一次细菌遇到病毒时,它们使用这些簇中的DNA来制造识别匹配的病毒序列的RNA(RNA即核糖核酸)。不同于DNA(脱氧核糖核酸)的自我复制, RNA是根据需要由DNA合成的。一个附着在某个RNA上的蛋白质之后会切断病毒DNA。

    CRISPR用一小部分RNA替代了目标基因上的DNA靶向蛋白。与复杂的蛋白质不同,实验室里可以常规地制造与DNA结构一样的简单的RNA,技术人员可以快速合成该方法需要的大致20个碱基的序列。CRISPR系统使医学研究人员可以轻松地通过替换、删除或添加DNA来修改基因组。

    2012年,在Helmholtz感染研究中心研究病原体的医学微生物学家Emmanuelle Charpentier和加州大学伯克利分校的合作者Jennifer Doudna证明可以使用单一的RNA来切割蛋白质(一种称为Cas9的酶,可以在试管中切割任何DNA序列)。2013年1月,张锋和哈佛医学院的遗传学家乔治·丘奇分别提出:CRISPR、Cas9系统可用于包括人类在内的动物细胞基因编辑。

    麻省理工学院的张锋是Broad研究所和麦戈文脑研究所的成员。当他在2011年首次听说CRISPR后,便开始试图将其用于人体细胞。有了CRISPR技术,张锋开始系统地测试一些与疾病有关的DNA变体。

    CRISPR技术在面世一年后就已经重塑了遗传研究。它使科学家能够快速且同时对细胞进行多重基因编辑。包括心脏病、糖尿病和各种神经疾病在内的许多人类疾病都受到疾病基因和正常基因中多个变异的影响。使用传统的工具来创建一个带有单个突变的小鼠可能需要一年的时间。如果科学家想要一个具有多个突变的动物,那么遗传变化必须依次进行,实验会跨越数年。而CRISPR可以在3个星期内创建一个多突变的小鼠品系。

    在医用植入物市场,排在2014年“全球50大最聪明公司”榜单第20位的Second Sight公司可以为患有晚期视网膜色素变性的患者制造人造视网膜,并已为74个可能失明的患者植入了Argus II 。这是美国食品和药物管理局首次批准该疾病的治疗方法,美国有10万人患有这种疾病。

    这款名为“Argus II”的装置有3个主要部分:一个装在眼镜上的摄像机;一台便携式计算机;一个植入在视网膜附近的芯片。摄像机将图像数据发送到戴在腰带上的计算机上,处理器将图像数据转换成电信号,该电信号被发射到植入在视网膜附近的芯片,然后芯片将信号发送到刺激视网膜细胞的60个电极阵列中。这些电极基本上替代了退化的光敏单元。截至目前,该系统不能帮助患者辨别不同的颜色,但是可以为他们提供足够的视觉感受来感知附近事物的轮廓。

    起搏器和人工耳蜗等现有设备也使用电极与人体接触,但没有一个像视网膜假体那么复杂。Argus II使用的电极数量比人工耳蜗多3倍。就电极数量而言,Argus II是最复杂的医用植入物。所有这些连接都必须紧凑且能和生物体兼容,不会过热,并可以容忍眼球频繁的移动。

    2014年,Second Sight公司在纳斯达克上市。

    排在2014年“全球50大最聪明公司”榜单第37位的美敦力(Medtronic)致力于减小挽救生命的植入式医疗器械的尺寸。美敦力由Earl Bakken和他的姐夫Palmer Hermundslie在1949年创立,是世界上最大的医疗科技公司之一,在2011年《财富》500强企业中排名第158位,主打产品是其发明并推广的心脏起搏器。

    全世界有数百万人通过在胸腔植入人工心脏起搏器来帮助心脏维持正常的跳动。自1958年世界首例埋藏式心脏起搏器在瑞典植入人体后,起搏器技术迅猛发展,从治疗缓慢型心律失常的各种起搏器发展到治疗快速型心律失常的埋藏式心脏转复除颤器(ICD),以及近年来针对心力衰竭的心脏再同步化(CRT)治疗,使得心脏起搏技术在临床得到了广泛应用。

    经静脉导线植入可能引发导线相关并发症,如电极导线脱位、感染、穿孔、电极导线断裂等。为此,无线起搏技术应运而生。目前无线起搏器主要有三类:Nanostim TM 无导线起搏器(LCP)、美敦力公司Micra TM 经皮起搏系统(TPS)以及基于超声的WICSTM 系统。

    早在2011年,在纳斯达克上市的医疗设备公司圣犹达(St.Jude Medical Inc.)就以投资者身份斥资1.23亿美元入股了Nanostim公司,并获得收购后者的独家选择权。2013年,Nanostim不到常规尺寸10%大小的无线心脏起搏器获得欧盟CE认证后,圣犹达随即在10月宣布收购 Nanostim公司。圣犹达在起搏器市场落后于对手的情况下,通过此次收购扳回一局。

    当时,美敦力也在推进相关的项目,但产品直到两年后才获得欧盟CE批准。美敦力这一款比Nanostim还要小的起搏器Micra TPS仅重2克,只有一颗大粒维生素胶囊大小,号称全球最小的心脏起搏器。

    位于英国剑桥的科技公司剑桥顾问(Cambridge Consultants)和美国加利福尼亚州的EBR系统公司专门联合成立了一个团队来研制无线心脏起搏器,目前已经研发出了一套被其称为“无线心脏刺激系统”(Wi CS)的产品。2013年11月14日,两家公司联合宣布,搭载Wi CS的首台设备已经成功完成了一系列的临床试验。

    最有价值的目标:癌症

    攻克不治之症始终是生命科学和医疗行业最有价值的目标。2015年,众多“全球50大最聪明公司”以技术创新在这一领域取得突破。

    100多年前,美国外科医生威廉·科莱(William Coley)注意到,有时候意外感染会让肿瘤消失。随后,威廉·科莱将链球菌培养基注入癌症患者体内,发现在部分病例中出现了肿瘤收缩的现象。1893年发表的这一发现表明,免疫系统是可以对抗癌症的。然而,因为工作原理不明,癌症免疫疗法被认为是一个失败的理论。

    经过40多年的科学研究,科学家逐步绘出了控制免疫系统与肿瘤互动方式的分子网络。麻省理工学院下属科赫综合癌症研究所(Koch Institute for Integrative Cancer Research)的生物学家、1993年诺贝尔生理学或医学奖获得者菲利普·夏普(Philip Sharp)认为,人类对这一领域的了解相当于5岁儿童的认知水平。基于过去几十年的研究工作,包括与免疫学相关的诺贝尔奖成果,研究人员发现了T细胞如何识别和杀灭入侵者的很多重要细节。这些细胞会展现出类似于动物的行为:爬行,探查,然后抓住另一个细胞,向其注入中毒性颗粒。

    不过,医药公司和实验室重新乐观起来,开始研究新的疗法。在这一市场,排在第8位的Juno Therapeutics完成了2015年生物技术领域最大规模的首次公开募股(IPO)——融资额为3.04亿美元。该公司尝试使用自身免疫细胞治疗癌症:从血液中提取病人免疫系统中的T细胞,针对癌症进行基因工程改造,然后通过静脉输回。弗雷德·哈奇森癌症研究中心和美国孟菲斯的医院提供了实验性T细胞治疗方案,它们同时也是Juno Therapeutics背后的风险投资方和顾问。

    该疗法的早期成果几乎是奇迹:90%的急性淋巴细胞白血病患者恢复常规药物治疗后,癌症消失了。通常,这样的比例不到10%。

    T细胞治疗是利用免疫系统攻击癌症的几种新方法中最激进的。由于很少有抗原只出现在肿瘤细胞上,任何靶向的T细胞都有消灭重要器官的风险。美国政府也要求科学家在研究这一疗法时考虑避免这样的副作用。不过,这项从1989年的一个理论开始的医疗尝试意味着细胞本身可能成为药物,虽然其治疗成本可能高达50万美元,但比起200万美元的传统疗法的账单,仍大有优势。因此,默克、诺华以及百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)等大公司也在同一条跑道上。2017年8月,美国食品和药物管理局批准诺华的CAR-T免疫疗法Kymriah(用于治疗急性淋巴细胞白血病)上市,成为肿瘤治疗史的一个里程碑式的事件。

    到2010年,宾夕法尼亚州纪念斯隆—凯特林癌症中心和美国国家癌症研究所的医生开始尝试用带有CD19受体的T细胞治疗白血病患者。在受体内部,他们添加了另一个刺激细胞分裂的DNA片段,最终在实验治疗中医治了约350例白血病和淋巴瘤患者,效果极为显著。宾夕法尼亚大学的初步成果被广泛宣传,引起了全球第二大制药公司诺华的关注。2012年8月,它同意给这所大学投资2000万美元,建立一个新的细胞疗法中心。借此,这个瑞士制药巨头赞助和拥有宾州大学的T细胞疗法。

    过去几年,免疫疗法取得了惊人的结果。称为检查点抑制剂的新上市药物治愈了一小部分癌症病例。有超过6万人受到这些药物的治疗,这些药物来自默克和百时美施贵宝公司。排在2015年“全球50大最聪明公司”榜单第26位的百时美施贵宝公司通过Opdivo在治疗皮肤癌和肺癌的领域取得突破。

    以Opdivo为商品名销售的Nivolumab是一种人类IgG4抗PD-1单克隆抗体。Nivolumab作为检查点抑制剂起作用,阻断可能阻止活化的T细胞攻击癌症的信号,从而使免疫系统清除癌症。Nivolumab的药物原理由Medarex发现,2005年Medarex将日本的Nivolumab权利授予小野制药。而百时美施贵宝在2009年以24亿美元收购了Medarex,同时获得了其他市场的权利。

    同时,从2011年开始,百时美施贵宝还销售另一种单克隆抗体药Yervoy(Ipilimumab),这是第一个上市的同类药物,可以破坏防止免疫细胞攻击癌症的过程。治疗显示,转移性黑色素瘤患者的存活率几乎翻倍,使20%的患者在诊断后延长的存活时间长达四年。Yervoy的临床试验是有史以来第一次表明晚期黑色素瘤患者的生命可以延长。

    细胞毒性T淋巴细胞(CTL)可以识别和破坏癌细胞。但是,抑制机制会中断这种破坏。Ipilimumab关闭这种抑制机制并允许细胞毒性T淋巴细胞起作用。詹姆斯·P.艾利森(James P.Allison)在加利福尼亚州大学伯克利分校的癌症研究实验室最先开发了使用抗CTLA-4抗体治疗癌症的概念。抗CTLA-4的临床开发由Medarex发起,后来被百时美施贵宝收购。截至2013年,一个疗程的费用为12万美元。

    到2017年,美国耶鲁癌症中心Scott Gettinger报告的Check Mate-012研究的最新结果显示:一线Nivolumab在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中展现了良好活性。此外,联合Ipilimumab治疗能增强Nivolumab的抗癌活性,并能延长患者的无进展生存期(PFS),达到更高的客观缓解率(ORR)。

    经过十多年的失望之后,一种基于诺贝尔奖获奖理论的强大新药越来越接近商业化。排在2015年“全球50大最聪明公司”榜单第30位的Alnylam扭转了RNA药物的前景。

    人体内,DNA的遗传信息编码被翻译成mRNA(信使RNA)。mRNA漂浮在细胞体内,充当信息模板,用以指示蛋白质的制造。药店里售卖的绝大多数药物都直接作用于蛋白质;基因治疗则设法用新的DNA指令来替代旧的DNA指令;Spinraza这样的RNA药物是利用RNA去封锁、修正已有的RNA信息,或添加新的信息。

    自20世纪60年代开展对RNA的研究以来,该领域逐步成为诺贝尔奖的热门领域。1998年,卡内基研究所和马萨诸塞州大学的研究人员发现某些种类的RNA可以关闭特定的基因。这种被称为RNA干扰(RNAi)的发现提出了一种关闭体内任何蛋白质的方法,包括与普通药物无法接触的与疾病相关的蛋白质。2006年,发现者获得了诺贝尔奖。

    但RNA在医疗方面的进展缓慢。RNA治疗第一次获批是在1998年,Ionis制药公司(即过去的Isis Pharmaceuticals)推出了治疗侵扰艾滋病患者的眼部病毒的方案。另一组研究人员,包括诺贝尔奖获得者之一的前导师,于2002年在马萨诸塞州的剑桥创立了Alnylam 。他们的目标是:通过使用RNA干扰消除不良蛋白质来抵抗FAP等疾病。

    RNA药物有两大困难:一是免疫反应,二是药物投送。Alnylam的创始人发现,称为si RNA的较短链可以在不引发免疫反应的情况下进入哺乳动物的细胞,从而为解决第一个问题提供了一条途径。而问题二,Alnylam着重于两个选项。一个选项是将RNA包裹在类脂质纳米粒子的气泡中。它们是由与构成细胞膜的材料相同的材料制成的。另一个选项是将一种分子附着在细胞喜欢摄取的RNA上,诱使细胞食用。但努力似乎遥遥无期。到2010年,一些与Alnylam合作并投资的主要制药公司失去了耐心。诺华决定不与Alnylam建立合作伙伴关系;罗氏完全放弃了RNAi(RNA interference)。Alnylam解雇了大约四分之一的员工。到2011年中期,其股价已经从高点下跌了80%。

    Alnylam和合作公司还在实验室里工作,两个药物投送路径都得到优化。首先,加拿大创业公司Tekmira的研究人员确定了一部分脂质纳米粒子阻止将RNA的货物运送到细胞的正确位置。当换了更好的纳米粒子后,药物效力提高了一倍,安全性提高了5倍。其次,在将分子连接到RNA上诱骗细胞摄入的方向上,研究人员发现了正确的诱因——一种糖分子。这种方法允许药物以简单的注射方式进行给药,患者可以在家中自己给药。新的糖基药物除了易于管理之外,其制造成本可能更低。低成本和易用性的结合使得Alnylam能够治愈更为常见的疾病,而不仅仅是患者竭尽全力治疗的罕见疾病。

    于是,正当RNAi疗法的概念失去吸引力时,Alnylam研发的一种治疗FAP的药物走到了临床试验阶段。它可以将导致FAP的蛋白质数量减少80%以上。同时,Alnylam有11种以上的药物正处于开发流程,包括血友病、乙型肝炎,甚至高胆固醇药物,有三项已经在进行人体试验。投资也回来了,制药公司赛诺菲于2013年冬天投资了7亿美元。

    另一些科学家在研究下一个全新送药机制,这将可以大大扩展RNAi可以治疗的疾病。Alnylam使用的药物输送机制有一个缺陷:只有在将药物输送到肝细胞时才有效。麻省理工学院的Dahlman和他的同事正在开发下一代RNAi传递技术,将目标定位到全身各处。2015年,在两篇独立的文章中,他们发表了研究结果,表明Dahlman的新纳米颗粒是一种将RNAi传递给血管细胞的有效方法,血管细胞与各种各样的疾病有关。研究表明,该方法可用于减少肺癌的肿瘤生长。

    治疗癌症是RNAi特别有利的一个领域。传统的化学疗法不仅影响靶向癌细胞,还会伤害健康组织,这就是为什么人们会感到痛苦。但RNAi可能非常精确,可能只会关闭癌细胞中发现的蛋白质。尽管只是实验,Dahlman最新的送药系统可以同时靶向多达10种蛋白质,这可能使癌症治疗更加有效。

    排在2015年“全球50大最聪明公司”榜单第34位的Bluebird Bio的基因疗法不仅能治疗,更可能治愈镰状细胞性贫血等疾病。每年约有30万新生儿患有镰状细胞病,这种疾病是由于错误的基因参与了红细胞的发育,增加了患病人群患上贫血症(症状为疲劳和呼吸短促)、严重感染等危险疾病的风险。部分患者需要定期输血才能控制病情的发展,特定地区的人群(包括非洲、中东和亚洲地区)罹患此病的风险更大。截至2015年,参与研究项目治疗的患者有9人。

    在基因测序和分析市场,数据积累的速度越来越快。从2010年开始,排在2015年“全球50大最聪明公司”榜单第3位的Illumina已经是第4次上榜,该公司使快捷DNA鉴定设备走出研究领域,应用于医院和癌症临床。其设备能够取得的DNA数据占所有DNA数据的比例达到90%。

    到2015年,从Solexa收购的技术已经发展到可以将个人基因组测序成本降低到1000美元,比技术发明阶段改进了100万倍,甚至超过了Shankar Balasubramanian和David Klenerman最初的预期。

    制药公司也在加紧基因库的建设。排在2015年“全球50大最聪明公司”榜单第19位的Amgen(安进公司),其冰岛基因数据库已完成测序的基因组数有10000个,正在为药物开发提供线索。总部位于雷克雅未克的De Code Genetics公司属于美国生物技术公司Amgen。该公司到2015年已经收集了10000个人的全部DNA序列,这大约是整个冰岛人口的三十分之一。

    冰岛人与人之间密切相关,其精心保存的族谱记录可追溯到9世纪。这意味着大多数冰岛人至少是遥远的表兄弟。因此,De Code声称,可以通过这个数据库准确猜测几乎所有其他32万名该国公民的DNA构成,包括那些从未提供DNA信息的人。De Code的数据可以确定冰岛人口中大约有2000人拥有BRCA2基因突变。该基因突变会导致乳腺癌和卵巢癌的风险急剧增加。BRAC2突变女性的预期寿命比正常女性低12岁,因为有86%的女性突变后会患上癌症。男性也会受到影响,因为这种突变增加了患前列腺癌的概率。

    这可真是预防医学领域梦寐以求的数据资源。De Code公司一直在与卫生部门谈判,是否应该提醒这2000人。冰岛政府成立了一个专门委员会来管理这些“附带”的调查结果,并确定如何使用政策标准。这家公司是否应该告知公众他们患有致命疾病的风险?

    除了基因,生物医疗数据采集的另一个重要发展方向与个人体征数据采集相关。在这方面,成功的商业模式都利用了“超级用户界面”。排在第14名的心脏监视器制造商AliveCor的产品可连接到iPhone,自动检测不规则心跳。到上榜时为止,它收集到的心电图数据量有200万。iPhone心脏监视器的发明者、AliveCor创始人David Albert拥有33项发明专利,曾在通用电气担任高级心脏病学科学家。

    心电图用于诊断不规则的心跳或心律不齐,这也是心脏病发作的常见症状。AliveCor开发的心电图读取器将花费大约100美元。AliveCor的显示器内置于一个可装入iPhone的外壳。它具有两个电极,用于接收皮肤上的电压变化——由心脏收缩产生的ECG信号。一个低功率的无线发射器发送信号给手机。电源来自阿尔伯特声称可以持续使用180小时的锂电池。

    虽然不如医院级那种将许多电极粘贴到胸部、手臂和腿部的心电图准确,但David Albert称他的手机心电图几乎同样好,且具有颠覆性的低价。2011年8月,AliveCor从风险投资公司Burrill&Company、Qualcomm Ventures和Oklahoma Life Sciences Fund筹集了300万美元的融资,投后估值在500万~1000万美元。

    随着生物医疗数据量以可怕的速度膨胀,数据商提供了帮助研究人员和制药公司将基因数据搬到云上的服务。排在2015年“全球50大最聪明公司”榜单第45位的公司DNAnexus用于DNA分析的计算机拥有的处理器数达到56000个。

    最受消费者欢迎的基因检测技术无疑与生育相关。排在2015年“全球50大最聪明公司”榜单第5位的Counsyl公司通过廉价的DNA测试,帮助准父母提前计划。2015年,该公司同时开始销售癌症筛查服务。Counsyl的客户主要是准备生育的夫妇,因为夫妇的基因组合将决定未来生出的孩子是否健康。虽然Counsyl无法利用这些信息来调整最终遗传给孩子的遗传密码,但是可以帮助一对夫妇做好准备或者衡量生育的风险。3.6%的美国夫妇在怀孕之前会使用该公司的测试。

    多年来,研究人员认为女性天生就拥有所有的卵子。当一个女人40多岁时,卵子的质量也会下降,这两个事实加起来意味着到了一定的年龄,不孕是不可避免的。2004年,马萨诸塞州总医院的乔纳森·蒂利 (Jonathan Tilly)和其他研究人员指出,卵巢中还含有卵子前体细胞,理论上这些细胞可能会成熟,变成新卵,或者促进现有细胞的健康。

    由蒂利联合创办、排在2015年“全球50大最聪明公司”榜单第11位的OvaScience公司的目标是为不孕不育夫妇研发新疗法。通过首个可商业获得的方法,生成能量的线粒体从卵细胞前体细胞转移到成熟卵子中,以使其恢复活力。然后这些卵子被用于体外受精。

    不孕症影响了超过10%的美国妇女。这个数字还在不断上升,因为许多女性会延后考虑生育的时机。而到了35岁以后,女性的生育能力开始下降。在接受IVF等辅助生殖技术的妇女中,只有40%的35岁以下的人最终成功分娩,而44岁以上妇女的成功概率仅为2%,主要原因是卵子数量减少,质量下降。OvaScience的疗法可以帮助许多生育能力随着年龄的增长而下降的女性。

    2015年5月,用这一疗法干预的第一个婴儿诞生。OvaScience疗法向试管受精诊所收取的最高费用为25000美元。

    在新药研发的市场,排在2015年“全球50大最聪明公司”榜单第15位、纳斯达克生物技术指数和标准普尔500 指数的成员Gilead Sciences公司开始出售第一款可以治愈大多数丙型肝炎的药物Sofosbuvir,2015年第一季度的销售额是36亿美元。在美国销售的前30周,有超过6万人接受了Sofosbuvir的治疗。

    Gilead Sciences的科学家曾经发现了Oseltamivir(销售商品名为“达菲”)。2011年,Gilead Sciences以104亿美元收购了Pharmasset公司。这一交易拿下了治疗丙型肝炎病毒的新药sofosbuvir。2013年,美国食品和药物管理局批准这种药物,商品名为索非布韦(Sovaldi)。

    2014年7月11日,美国参议院金融委员会调查了索非布韦的高价(每丸1000美元)。听证会没有出台限价规定,不过,在2014年和2015年,由于谈判和授权折扣,索非布韦的销售价低于标价。截至2016年,为期12周的治疗费用在美国约为 84000 美元,英国为 53000 美元,加拿大为 45000 美元,印度(仿制药)为 483 美元。

    2015年,Third Rock Ventures投资创立的Foundation Medicine收入达到了9300万美元。罗氏宣布计划以7.8 亿美元购买Foundation Medicine公司56.3%的股份,并有意再投资4亿美元支持Foundation Medicine的运营与研发。

    检测天天促销,治疗何时降价

    CRISPR基因编辑技术被发明才不过几年,便因为其准度高且价格低廉而迅速成为世界各大生物实验室和生物技术公司的宠儿,被应用于从治疗肌肉营养不良到制造肌肉加强版猎兔犬的诸多用途。2015年,有超过1300篇关于CRISPR技术的论文被发表。

    2016年,12家生物医疗技术公司入选“全球50大最聪明公司”榜单。

    作为最先掌握CRISPR基因编辑技术的公司,排在2016年“全球50大最聪明公司”榜单第35位的Editas Medicine在这一年成功上市,成为“基因编辑公司第一股”,它们的目标是治疗莱伯氏先天性黑内障。莱伯氏先天性黑内障是一种罕见的遗传性眼病,患者会因为视网膜上的感光细胞死亡而失明。CRISPR基因编辑技术能够切除致病基因,使得视网膜细胞能自愈,最终患者能重见光明。

    此外,Editas Medicine还介入了免疫疗法市场,与研发T细胞疗法的公司签署了合作协议。Editas Medicine在2016年2月通过IPO共募集到9400万美元。在此之后,公司股价也持续上涨,涨幅高达85%。

    全球各地的实验室都希望能及早接触到基因编辑技术。CRISPR技术应用的迅速扩散,非营利组织建立的共享机制起了极大作用。

    AddGene是2004年由研究生Melina Fan创立的非营利机构,类似一个出售生物样本的亚马逊。任何人都可以将自己的样本提交至AddGene,并以65美元的价格购买其他人提供的样本。机构客户可以在线订购。即使在商业市场,CRISPR的专利持有者将会为控制权斗争,但是实验室科学家之间的样本交换则不受限制。

    AddGene把DNA片段嵌入被称为“质粒”的大肠杆菌微染色体中,再将装有大肠杆菌的小瓶寄送出去。目前,AddGene有约45000种质粒可供选择。从中国到非洲的科学家都在AddGene邮购基因样本。最常收到的DNA订单是Cas9,一种CRISPR技术中使用的蛋白质。根据AddGene的数据,自2013年以来,Cas9被寄送超过6000次。一旦某个实验室拥有了嵌入Cas9基因的大肠杆菌,就可以自行生产,这是一种可再生资源。

    这种只收成本费的基因分享并没有对商业公司开放。AddGene的机构客户——Salk研究中心的科学家Patrick D.Hsu也参与了Editas Medicine的研发,但因为Editas Medicine不能在AddGene订购,就必须花时间生成需要的长DNA链。

    基因测序和基础数据服务的市场已经是一片竞争激烈的红海。

    排在2016年“全球50大最聪明公司”榜单第3位的Illumina是世界上最大的基因测序公司,它正加大对疾病诊断市场的投入。2016年,它成立了一家研究血液测试的新公司,可以在症状出现前就检测出多种类型的癌症,价格不超过1000美元。这家公司的圣杯(Grail)项目由杰夫·胡贝尔领导。杰夫·胡贝尔是谷歌前资深高管,他的妻子因结肠癌去世了。杰夫·胡贝尔的测试方法被称为“液体活检”,利用Illumina公司的高速测序机冲刷病人的血液而得到癌细胞释放的DNA片段。

    Illumina在2015年的收益比前一年增长了19%,达到22亿美元。不过,在Illumina眼中,另一家初创公司牛津纳米孔已经对Illumina形成了威胁,甚至寄希望于通过专利诉讼打压对方。

    牛津纳米孔公司也在2016年“全球50大最聪明公司”榜单上,排在第22位。它研发的小型便携式DNA序列仪在2015年推出时广受好评。这个设备让DNA分子穿过极小的纳米孔,并同时测量基因序列,极大地拓宽了序列仪的可应用范围及市场,具备在药物定制、食品安全检测、农作物科学研究以及安全防护等许多市场的潜力。

    排在2016年“全球50大最聪明公司”榜单第7位的23andMe称自己是世界上最大的DNA样本库,致力于将客户的信息与医学研究者分享,以促进医学发展。它的合作伙伴中有顶尖的医疗中心,其中包括斯坦福和西奈山。迄今为止,公司已收集了超过100万条DNA信息,其中80%的人表示愿意参加相关研究。

    在23andMe,只需付99美元并采集几滴唾液,就可以得到以下信息:你的祖先从哪里来(你有百分之多少的非洲人、亚洲人、欧洲人甚至尼安德特人血统)?你的外貌特征(如头发颜色)和饮食习惯如何?你在数据库里有没有什么亲戚?再加100美元,还将在原始数据的基础上得到以下分析解读:你是否可能患有36种典型的遗传疾病,包括镰状细胞贫血、囊纤维化、家族性黑矇性痴呆等(如果你也知道配偶的具体情况,就可以算出孩子患有遗传疾病的概率)。如果你在加拿大和英国下单,更可得到多达数百种疾病的患病概率,包括帕金森症、乳腺癌等(安吉丽娜·朱莉事件后不久,美国食品和药物管理局叫停了此项服务)。

    Anne E.Wojcicki毕业于斯坦福大学,曾是一名健康行业投资分析师,也是谷歌创始人Sergey Brin的前妻。2006年,在谷歌、基因泰克等公司的支持下,Wojcicki发起成立了提供基因检测服务的23andMe。谷歌到现在还是23andMe的投资方,Sergey Brin本人也在前妻这里有投资。Sergey Brin也做了23andMe的基因测试,发现他拥有很高的罹患帕金森综合征的概率。于是他开始积极进行各种预防帕金森综合征的锻炼活动,还资助10亿美元用于相关治疗(运营这笔资助的基金会叫作Brin·Wojcicki基金会)。

    23andMe采用SNP(基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性)技术,即通过客户提供的唾液样本,用基因芯片对人体基因组的65万个位点进行检测。批评者认为,对消费者而言,这一方法存在误读与误用的可能。

    首先,23andMe采用的Illumina芯片一次只能筛查最多100万个位点,这些位点只占人的基因组上预计SNP总数的三分之一、人类基因组总碱基数的万分之三。数据总量不足。

    其次,虽然23andMe完成了至少120万份样本的采集,但对于研究60亿人口的基因与疾病的关系还远远不够。另外,这些数据多来自北美、英国等地,导致其对于其他地区甚至连祖源分析都不够准确。

    最后,对基因检测数据的解读与分析还很不成熟。对许多基因位点与疾病关系的研究还停留在经常互相矛盾、不同实验室的结果偏差巨大的初级阶段。

    基于以上原因,美国食品和药物管理局于2013年11月要求23andMe下架所有关于疾病风险评估的服务与广告。直到在提交了足够的证据后,美国食品和药物管理局才于2015年同意23andMe提供关于36种疾病的携带状态分析(限于有没有相关突变,而不是最初的患病概率预测)。

    从美国食品和药物管理局的2013年禁令到2015年才获得网开一面, 23andMe能够坚持下来,依靠的是其商业化策略——接近免费的服务、指数级的用户数据增长。似曾相识?不错,这正是互联网公司的成功之道。

    创立近10年,23andMe极其廉价的基因检测服务才收入2亿美元;而2015年年初(与美国食品和药物管理局妥协和解前)卖给基因泰克用于帕金森症研究和药物研发的数据库,一单交易的金额就高达6000万美元。

    因此,23andMe放弃了对新一代测序技术的研发,专心增加拥有成本优势的原有技术的用户数量。公司通过融资,不断调整测试服务价格,使其从最初的999美元下降到如今的99美元,换来用户数量的指数级上升。

    平价DNA检测市场的一个新竞争者是排在2016年“全球50大最聪明公司”榜单第40位的Veritas Genetics。这家公司立志于将全基因测序与分析平民化,这能带给病患以及医生比常规基因检测更为全面的基因数据及其分析,而且其临床价值也十分高。公司也提供癌症检测,价格在199~299美元。全套基因组测序与分析的价格将控制在1000美元以内。由于资源调配有限, 2016年能享受该项服务的用户将限制在5000人。

    越来越多的基因数据成为云服务的新市场。世界上最大的基因数据库之一——美国国家癌症研究院的癌症基因数据库运行于排在2016年“全球50大最聪明公司”榜单第42位的SevenBridges开发的生物信息技术软件平台上,作为提供给全球的癌症研究者实时获取病患资料以及分析计算的资源。这家公司也为英国国家卫生服务中心提供数据储存以及数据分析,由它们收集的10万例基因就储存在这里。数据库中包含11000例病患的33种癌症类型以及亚种的信息,并存放在其下的癌症基因云存储中。Seven Bridge已融资4500万美元,长远计划是为每位病患提供定制化精准服务。

    在免疫疗法市场,现在参与研究的不仅是世界上最大的制药公司,还有全球互联网高科技公司。2015年,谷歌的生命科学部门——Verily还没有公布其在癌症免疫疗法方面的计划,但谷歌已经在麻省理工学院举办了两场有顶级免疫肿瘤学家和生物工程师参加的峰会,旨在确定免疫疗法的哪些部分可以“谷歌化”。

    Facebook前雇员、现担任西奈山医院及医学院下属实验室负责人的杰弗里·哈默巴赫尔(Jeffrey Hammerbacher)和12名程序员正在开发可解释患者癌细胞中DNA序列以及可从中预测杀伤性T细胞反应的软件。如果进入临床试验,患者会被注入一剂异常蛋白片段。按照杰弗里·哈默巴赫尔的软件的预测,这些片段会训练T细胞攻击癌细胞。不同于传统医疗技术公司和药企,他们向美国食品和药物管理局提交的将不是分子而是算法。

    2016年1月,Juno Therapeutics以1.25亿美元的价格收购了专注于单T细胞DNA测序的波士顿公司Ab Vitro。现在,该公司正试图确定癌细胞中的活跃T细胞,并对其受体展开研究。由于数据积累与分析技术的进步,平均一次实验可产生100GB的信息;原先需要7个月才能完成的实验现在只需要7天。

    排在2016年“全球50大最聪明公司”榜单第13位的Cellectis计划进行一项正式的临床试验,以测试它们用改造过的免疫细胞治疗白血病的疗法。Cellectis是一家法国生物科技公司,现在位于曼哈顿东区。该公司拥有使用基因编辑方法TALENs设计的癌症治疗方法。这一疗法被列入了《麻省理工科技评论》2016年“10大全球突破性技术”。Cellectis正处于成长阶段,虽然无法盈利,但是公司手里有超过3亿美元现金,足够它们维持到2018年年底。

    Cellectis从2011年开始研发这种可以控制T细胞(即免疫系统中所谓的杀伤性细胞)的疗法:从一个人的血液中提取T细胞,然后通过一种病毒在这些细胞中注入新的DNA指令,使之杀灭白血病中的癌变细胞。2016年,这项技术已经在超过300名患者身上进行了测试,效果显著。十余家制药公司和生物技术公司正致力于将这种疗法推向市场。

    2016年,加州大学旧金山分校合成生物学家温德尔·里姆(Wendell Lim)成立了一家名为Cell Design Labs(细胞设计实验室)的初创公司,希望在“合成免疫学”领域有所斩获。从2015年开始,他制造了一些特殊的T细胞。它们类似遥控杀手,只有在注入特定药物的情况下,它们才会发起靶向搜寻和杀灭行动。另一种T细胞以双重确认机制工作,只有当它在某种癌细胞中锁定两种不同的标记后,才会发起攻击行动。

    不论免疫疗法还是基因编辑,治疗费用昂贵是需要解决的问题。作为百时美施贵宝公司销售的两种抑制剂之一,Opdivo允许患者免疫系统的T细胞攻击自身的癌变细胞,成功地消除了肿瘤。三分之一的晚期黑色素瘤患者在Opdivo的研究中存活了五年,是一个不错的数据。但欧洲监管机构也注意到患者接受Opdivo治疗的价格——每月12500美元。

    与可以对付多种癌症的Opdivo相比,2013年“全球50大最聪明公司”之一的uniQue研发的免疫工程药物Glybera是一个难以触及患者的输家。实际上,Glybera自2012年获得批准以来,一度只能用于商业用途。被批准的第一种基因治疗的费用为100万美元,仅用过一次。2015年秋天,当柏林医生Elisabeth Steinhagen-Thiessen想给患者施用Glybera时,必须向德国监管机构提供一部字典那么厚的档案,然后亲自致电DAK(德国最大、历史最悠久的保险公司,成立于1773年),要求对方为这100万美元买单。

    一剂Glybera中含有数以千亿的病毒,它们携带着促使人体分泌脂蛋白脂肪酶的基因片段。这项治疗方案在Steinhagen-Thiessen的患者身上获得成功。但对uniQue公司来说,成功的个案只能说明Glybera在商业上失败了。在监管意义上讲,技术也没有完全过关。价格太高,而患者市场太小,致使其无法获取足够的样本来了解确切的疗效到底如何。

    Glybera没能成功说服欧洲的政府机构为其进一步实验买单。法国政府表示不会为继续研发此药物拨款。德国裁定Glybera的作用为“不可量化”。荷兰卫生部长质疑Glybera是制药公司哄抬物价的手段。UniQure不得不选择放弃其计划并出售该药物。

    Steinhagen-Thiessen认识的一个卢森堡患者以及一个捷克家庭都想尝试这项治疗,但没人愿意帮他们出这么贵的医疗费用。最终,DAK为Steinhagen-Thiessen的病人支付了90万欧元(约合100万美元,大部分是Glybera的治疗费)。

    Glybera是赔钱买卖,但它赚了吆喝。一针基因制剂可以在细胞中改写患者的遗传编码,其效果能维持多年甚至一生。这种可能彻底治愈罕见遗传病和不治之症的技术吸引了大量投资者的注意。

    需求推动更多类似Glybera的治疗方案进入市场。2015年年底,Amgen公司获批生产利用疱疹病毒抗皮肤癌的药物Imlygic。

    2016年4月,欧洲当局给葛兰素史克推出的一款治疗重症复合免疫缺陷的药物开了绿灯。这是第一个对致命疾病进行彻底治疗的商业化基因疗法。这种被称为Strimvelis的疗法由葛兰素史克拥有,其针对的是严重的联合免疫缺陷症,这种病使新生儿几乎无法抵御病毒、细菌或真菌。葛兰素史克于2010年从意大利米兰San Raffaele Telethon基因治疗研究所获得治疗许可。San Raffaele Telethon开发了此种疗法并首先对儿童进行了测试。

    靠着每年350亿美元的收入,葛兰素史克不指望立即从基因治疗中获利,而考虑以远远低于Glybera的价格推出接下来的基因治疗产品。

    2012年推出的Glybera具有里程碑式的意义。结果证明,被贴上高风险标签的基因疗法也可以商业化。2015年是基因疗法界最重要的一年,全美10家基因疗法企业创造了约20亿美元的价值。

    2016年,美国食品和药物管理局批准一家名为Spark的费城公司推出部分治疗因免疫缺陷导致失明的先天性黑蒙症(Leber’s congenital amaurosis)的基因制剂。排在2016年“全球50大最聪明公司”榜单第9位、主要团队来自费城儿童医院的Spark 正寻求对这一药物的批准,这将使其成为美国市场上的首例遗传性疾病基因疗法。Spark致力于将基因治疗实验转变为真正的药物。

    有一些公司试图将基因技术与其他创新科技相结合。排在2016年“全球50大最聪明公司”榜单第37位的Retro Sense Therapeutics公司专注于光遗传学疗法(optogenetics),这是一种将基因疗法和光学精确控制神经技术有机结合的疗法。在其成名作——色素性视网膜炎的治疗中,患者眼部将被植入携带治疗DNA的病毒,这是一段光敏藻类的DNA。这将带给患者特定的神经细胞感觉光的能力。该公司已获得1200万美元的投资,部分来自基金,部分来自独立投资人;也曾获得密歇根经济发展联盟的投资。

    2016年,RNA药物获得了更多正面的临床反馈。这可能标志着RNA药品已经成熟,可以跻身为化学药品和生物技术药品之外的第三类药品。超过150个正在进行的临床试验使用RNA来治疗癌症、感染、激素问题和神经系统疾病,包括“亨廷顿舞蹈症”。一家私营医疗公司Moderna Therapeutics还筹集近20亿美元,开发一个发明RNA新疗法的平台。

    美国男孩卡麦隆·哈丁(Cameron Harding)出生未满月就被诊断为脊髓性肌萎缩(一种遗传性疾病),可能无法活过一岁。七周大时,他参加了一项临床药物实验;两个月后,他已经能转头够到玩具,这是前所未有的进展。卡麦隆·哈丁接受的药物叫作Spinraza,由Biogen和Ionis制药公司研发。2015年圣诞节前刚刚在美国获批上市,可能是新一代药物——RNA制药的突破性产品。

    该药物是一种化学增强的RNA链,通过分子生物中的“反义”机制起作用,可以与卡麦隆体内细胞中的镜像RNA相匹配,从而使他的身体正确组装神经细胞所需的蛋白质。除Spinraza外,2015年还有一种类似原理的药物在美国获批上市:Sarepta 制药公司开发的Exondys 51,用于治疗肌营养不良症。在大量患儿父母的极力主张下,美国食品和药物管理局不得不批准该药品上市,尽管只有十分微弱的证据表明它有效。

    研发阻断信使RNA技术的Alnylam生物技术公司十几年来已投入了约15亿美元,但仍未完成其第一款产品。2016年1月,一篇发表于《新英格兰医学杂志》的文章声称,Alnylam公司研发的一种药物可以一次性降低胆固醇水平长达6个月。

    不过,RNA药物的治疗费用也很高。使用Spinraza的患者每4个月就要通过腰椎穿刺注射一次药物,并持续一生。注射费用高达每年37.5万美元。

    2016年上榜的另三家公司专注于用新技术对付致病源。

    排在2016年“全球50大最聪明公司”榜单第31位的Intrexon公司有一个部门叫Oxitec,负责培育转基因蚊子,这种蚊子的后代在出生后会很快死去。2016年3月,在寨卡病毒爆发期间,世界卫生组织决定对Oxitec的解决方案进行实测。作为抑制病毒传播的手段,这些基因被改造的蚊子被释放到大自然中。Intrexon一直在收购合成生物学领域的公司,但因为公司一直对自己的技术讳莫如深,外界也开始对其出现一些负面猜测。通过大量并购,公司的销售收入在5年内从800万美元增长到1.74亿美元。

    排在2016年“全球50大最聪明公司”榜单第34位的T2 Biosystems已开始出售其致病真菌探测技术,这类真菌感染往往会引发严重后果。测试只需进行3~5小时,而使用一般方法要持续2~6天。目前,已经有16家医院在使用它们的技术,35个企业客户在使用T2 Biosystems的桌面型诊疗系统。

    食品业巨头也一直在做微生物的研究。市值2380亿美元、排在2016年“全球50大最聪明公司”榜单第36位的雀巢(Nestlé),希望生物技术能为它们的健康科学部门研发出健康食品。同时,公司在膳食疗养研究方面的投资也很多,其中就多次向Seres Therapeutics公司投资;最近一次的投资高达1.2亿美元,以支持它们在消化道中维持细菌平衡的药物的研制。首批试验性治疗将与困难肠梭菌(Clostridium Difficile)感染以及炎症性肠病的治疗有关。在治疗事业部设立之后的前五年,雀巢每年的收益高达20亿美元;预测表明,之后的收益将越来越多。

    2016年,紧跟移动互联网趋势和“超级用户界面”的医疗技术服务商机会继续增多。AliveCor公司又开发了新产品:一种内置于特殊表带的心脏监测仪,配合语音识别应用程序来记录症状。其Kardia手环将包含一个心电仪,用户触摸表带之后就能快速了解他们的心律是否正常;而用来即时分析心电仪信号的算法已经被美国食品和药物管理局批准。这也是同类设备中首个获得美国食品和药物管理局批准的。

    商业化黄金期将至,巨头归来

    2017年,随着基因测序技术的研发价格变得越来越便宜,企业正在寻找更多将DNA进行商业化的方法,从提供疾病特异性基因测试和全基因组测序到便携式测序仪,使人们能够随时随地分析遗传数据。50个“最聪明的公司”中的五家在这个领域取得进展。

    23andMe公司上升到2017年“全球50大最聪明公司”榜单的第4位。23andMe目前在全球拥有超过200万名客户,其产品已被用于研究女性生育率、抑郁症、帕金森症甚至咬指甲的行为。同意为科学研究提供基因信息的客户数量关键词超过了100万。随着与美国食品和药物管理局的和解,23andMe的融资更顺利。全球基因检测行业的市值预计在2018年会达到110亿美元。作为市场的先入者,23andMe“钱途”光明。

    Illumina则下降到2017年“全球50大最聪明公司”榜单的第22位。这一世界上最多DNA测序仪的制造商在2016年秋季的销售额急剧下降,这表明测序仪的市场很可能已经饱和。公司希望通过推出新产品Nova Seq来提振销售。这款产品据说只需两天半的时间就可以完成多达48个人类全基因组测序。较便宜的一款 Nova Seq的价格是85万美元。也许过不了多久,DNA测序的成本可以降低到100美元。

    牛津纳米孔公司现在是Illumina的有力对手,其再次上榜并排在第32位。该公司的手持式DNA 测序仪Min ION 仅有一张卡片的大小和重量;当 DNA通过约 500 纳米的孔隙时,设备可以通过测量每个 DNA 字母产生的电信号读取 DNA 的信息。

    MinION所连续阅读的单条DNA的长度为882000个字符,为目前的世界纪录。相比之下,Illumina的设备只能读取150个核苷酸的DNA短片段。长核苷酸序列的读取意味着可以减轻后期拼接整合基因组序列的工作量:想象一下一个由几千块碎片而不是上百万块碎片组成的拼图。这对研究新的生命体基因组来说至关重要。对一些基因“结构变异”(基因重复或基因缺失,而不像基因突变是改变单个碱基)所引发的机能失调和癌症来说,这项技术可以让病人的DNA研究变得更简单。

    这个1000美元设备的研发耗时12年,耗资2亿美元。它已经走遍了从西非森林到巴西东北部的世界,分析了埃博拉病毒的基因组成,并已到南极考察生活在极端环境中的病原体。2016年寨卡病毒盛行时,该设备曾对感染寨卡病毒的蚊子进行了基因组序列分析,为研究该传染病的起源提供了线索。

    2017年,牛津纳米孔公司试图证明这一技术可以在高速 DNA 测序仪所针对的市场上广泛应用。目前该市场由 Illumina 制造的更加快速而准确的设备所主导。牛津纳米孔公司为此研发了第二款设备Promethion,并打算以大大低于Illumina公司高端测序仪HiSeq X(售价100万美元)的价格销售。

    由哈佛大学个人基因组计划衍生出的创业公司Veritas Genetics,2016年从礼来亚洲基金和中国投资者那里筹集了3000万美元。它于2017年再次上榜,排名第45位。公司提供的服务可以筛选出与健康问题相关的各种基因突变,客户则可以在应用程序中查看筛选结果。这种称为全基因组测序的技术以前只能由医生来订购。迄今为止,全基因组测序主要用于严重的患者病例,例如为以前未知的疾病提供诊断。但Veritas Genetics打赌,健康的人也想知道他们的DNA的全部。该公司甚至在2017年开始为中国的新生儿提供测序,支付1500美元,可以获知有关新生儿的状况、风险以及特征的1250项数据。

    在传统新药市场,永远的悖论是最好的商品(治愈)会极快地抑制需求(病患)。2017年,Gilead Science报告Sovaldi的收入逐年下降,这不仅是因为定价压力,而是因为合适的病人数量下降。

    相反,在重获重视的免疫疗法市场,更多的药物和疗法排队进入商业化流程。而在这一需要大资本与应对监管机构经验的市场里,2017年第一次上榜的大公司具有小公司不可比拟的优势。市值1749.8亿美元、排在2017年“全球50大最聪明公司”榜单第17位的默沙东(Merck Sharp&Dohme)拥有市场上最成功的免疫治疗药物之一。随着确诊肺癌患者人数的大幅增加,默沙东得以从患者治疗中受益,预计销售额将大幅增长。它的产品健痊得(Keytruda)被批准可在部分未接受化疗的人群中测试,这使得该药品在免疫疗法中比其他竞争对手领先一步。2017年,受 Keytruda 影响的公司预计收入达390亿美元。

    市值57亿美元的免疫治疗公司凯德药业排在第7位。公司提取具有天然抗感染能力的人体T细胞,应用于癌症治疗。该方法在治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤时效果显著,超过三分之一的研究参与者在治疗6个月后没有任何复发迹象。虽然有两人因副作用而死亡,但这一数字仅占研究参与者的2%,目前这一疗法即将获得美国食品和药物管理局的批准。严重的淋巴癌患者中,在接受过一次凯德药业的治疗之后6个月没有任何复发迹象的研究参与者的比例达到39%。

    排在2017年“全球50大最聪明公司”榜单第9位的再生元制药公司(Regeneron)市值为555亿美元,该公司拥有利用成熟的生物技术治疗眼疾和其他疾病的良好先例,其强调将使用遗传信息来集中开展药物的研发工作。公司将与葛兰素史克一起对来自50万志愿者的遗传数据进行测序,用于协助药物开发以及研究DNA与疾病之间的关系。此外,公司还致力于创建“通用型”T细胞治疗肿瘤,此方法不需要使用患者自己的免疫细胞,可以使这一领域的治疗更容易量化。公司2016财年的收入为49亿美元,净收益接近9亿美元。

    市值64.11亿美元的Ionis Pharmaceuticals因为联合Biogen开发的RNA新型药物Spinraza于2016年获批而大受鼓舞。其他Ionis药物正在针对另外5种罕见且严重的遗传疾病进行测试。该公司靠着正在研发中的超过36种RNA靶标药物而排在2017年“全球50大最聪明公司”榜单的第20位。

    2016年,基因科学家已经解决了阻碍罕见遗传疾病治愈的根本问题。接下来,生物医学界将试着用同样的方法治疗癌症、心脏病和其他常见疾病。基因疗法2.0在这个领域的创新成就了2017年在美国获得批准的第一个基因疗法。这项技术有潜力消除由单一基因中的错误引起的疾病。该领域的领先企业包括BioMarin、BlueBird Bio、GenSight Biologics、Spark和UniQure。

    BlueBird Bio 第二次上榜,排在2017年“全球50大最聪明公司”榜单的第37位。2017年3月,据报道在巴黎的一家医院接受新型疗法15个月后,一名患有镰状细胞病的青少年症状消失。该疗法是一种改变骨髓DNA的基因疗法,由Bluebird Bio创建。Bluebird Bio还正在研究肾上腺脑白质营养不良和β型地中海贫血症的治疗方法,后者是一种遗传性血液病,会引发严重贫血。

    同样再次上榜、排在2017年“全球50大最聪明公司”榜单第10位的Spark,除了治疗渐进性失明外,还一直在测试B型血友病的新疗法——静脉注射携带血液凝固蛋白基因片段的病毒。一家太阳能安装公司的工程师比尔·莫瑞兹(Bill Maurits)患有B型血友病,身体无法产生凝血因子IX,以至于任何伤口都会造成喷涌性的失血。10岁以来,他一直依靠注射异常昂贵的替代性蛋白维持。2016年4月他和其他三位病人加入了一项研究计划:向血友病病人注射包含着合成凝血因子IX正确基因的病毒载体,以治疗他们的疾病。同年6月,在哥本哈根举行的欧洲血液学协会(European Hematology Association)年会上,负责该基因疗法研究的Spark公布,结果:全部4名病人的凝血因子IX均恢复到了平均值30%的水平,足以防止发生意外时的失血。

    为达到现在的疗效,Spark公司总裁兼创始人、血液学家Katherine High研究了近30年。1989年后的10年间,她用基因疗法持续有效地治愈了超过百只患血友病的狗。但治疗人的尝试遇到了麻烦。2006年的实验表明基因疗法可以提高病人体内凝血因子IX的水平,然而该疗效被一种在犬类中从未见过的免疫反应破坏了。2010年,伦敦城市大学和孟菲斯圣·裘德医院(St.Jude’s Hospital in Memphis)的研究人员使用免疫抑制药物以控制基因疗法的副作用,但基因疗法的疗效明显不足。2013年,费城儿童医院(Children’s Hospital of Philadelphia)的基因疗法研究团队自立门户,创办了Spark公司。恰在那时,制药巨头对基因疗法又重拾兴趣。

    与往常的基因疗法试验不同的是,Spark的疗法迄今为止每次都有效。Spark需要更多的患者参与,如果在40名患者身上都观察到了同样的疗效,那就非常了不起了。包括法国国家健康与医学研究院(INSERM research institute)的基因疗法专家福德瑞克·敏高茨(Federico Mingozzi)在内的一些科学家则认为宣布成功还为时太早,因为受试病人的凝血分子依旧低于正常水平。但他承认,头一次看到了正面的初步结果:每个病人的治疗效果显著且保持了一致性。

    这一针对血友病的基因疗法发出了信号:基因疗法技术可能进入商业化的黄金期。大约每5000个男性中就有一名患血友病(女性患者极少)。目前,替代性凝血蛋白的市场高达每年100亿美元。2014年,辉瑞公司(Pfizer)购买了Spark基因疗法被批准后的商业化权利。这家公司的业务之一就是制造并销售凝血因子IX蛋白(商标名为Bene Fix)。

    基因疗法正在爆炸式发展:约70个产品进入了后期测试。UniQure和Baxalta公司均在测试B型血友病的基因疗法。Bio Marin药物公司在试图通过基因修复来治疗更常见的A型血友病。据一名血液学家表示,BioMarin在8名患者中发现的疗效与Spark的技术一样显著。

    自2013年以来,生物医疗明显感受到人工智能及机器学习技术领域辐射的热力。市场调查公司 CB Insights 称,从2013年起至少有106家以人工智能来帮助生物医疗行业的算法创业公司如雨后春笋般涌现出来,且经营得不错。2017年排名第30位的Sophia Genetics就是这样一家公司。

    Sophia Genetics试图通过人工智能算法对患者的DNA序列进行分类,以更快地诊断癌症和其他疾病。该公司的业务模式合作医院采取患者样本并通过DNA测序仪运行,每次测试收取50~200美元的费用。产品并不直接卖给消费者。该公司的预期是随着患者人数的增加,所需分析的复杂性将会提高。Sophia Genetics的技术目前正在被50多个国家的300多家医院使用,迄今接受测试的患者达106000人,其主要市场在拉丁美洲、欧洲和非洲。

    2017年,在人类生育领域,更多的女性接触到Ovascience公司的疗法。这种自体胚系线粒体能量转移的方法到目前为止仅在加拿大和日本可用。医生会从待孕母亲的一个卵巢中收集细胞,取出其中的线粒体。然后将这些线粒体与丈夫的精子一起注射到她的一个卵子中,再通过标准IVF程序将胚胎转移到子宫。根据OvaScience的说法,来自卵巢线粒体的额外能量可以促进卵子的发育,促进受精。

    该公司联合创始人兼哈佛大学遗传学教授戴维·辛克莱(David Sinclair)认为,逆转不育是逆转衰老的途径之一,OvaScience的技术将来可以治疗另外2000种与年龄相关的疾病。

    科学界的反应并不像求子的夫妇那样热烈。有些科学家认为OvaScience其实什么都没有做。OvaScience疗法成立的前提就是和衰老的成熟卵子相比,这些卵前体细胞有着更新鲜的线粒体。但是尚无令科学界信服的证据表明这些细胞有能力变成卵子,进而这样的能量提升能提高生育能力。

    不管OvaScience是在与衰老过程之一的斗争中取得了突破,还是靠着少量科学依据宣传不切实际的愿望,把生物医疗技术与延缓衰老这样的烫手议题联系起来的尝试才刚刚开始。

    展望

    基因检测的蛋糕还在不断变大。在美国,Sema4公司提供的一项售价为649美元的最新DNA检测可以通过新生儿的唾液检测出新生儿是否患上贫血、癫痫和代谢紊乱等193种疾病(美国政府建议父母为孩子做的标准筛查检测可以测出34种疾病)。而23andMe和英国生物样本库提供了超过100万人的基因数据,支持一项针对失眠的遗传学研究。该项研究已经发现了956个与睡眠障碍相关的基因。

    基于潜力巨大的CRISPR技术,全新的诊断工具开发已经形成竞争。2018年2月15日,CRISPR研究的元老Jennifer Doudna和张锋在《科学》杂志同时发表了各自的研究。前者的DETECTR系统可以准确识别人源样本中不同类型的HPV病毒。后者则展示了经过优化的SHERLOCK系统,该系统在2017年开发成功,用于检测人源样本中的寨卡和登革热等病毒。

    最富话题性与极高消费市场价值的一个技术商业化方向当然是抗衰老与长寿核心技术。X大奖基金会(X Prize Foundation)创始人Peter Diamandis也加入了这个行业。2018年,Peter Diamandis 与干细胞研究先驱Robert Hariri宣布共同建立市值2.5亿美元的Celularity公司,致力于用干细胞实现逆转衰老,二人称之“延年益寿”。如同 Sergey Brin 和 Larry Page 拥有 Calico,Jeff Bezos和 Peter Thiel 拥有 Unity Biotechnology 。