然而郭子兴虽有心扼杀朱元璋的领兵权，可惜他的亲信子侄们与朱元璋相比，却实在都是些草包货色，有时偶遇元军确有猛将统领，一大帮子人就都不敢应命领兵，个个甘当缩头乌龟。无可奈何的郭子兴只能面对现实，大半年后（元顺帝至正十四年十月），又重新让朱元璋领兵作战。
从此朱元璋的战功更盛，投靠他的各路人马也越来越多。郭子兴虽然迫于形势起用了朱元璋，却始终对他百般猜忌，甚至于在他的身边派“监军”，即使如此，郭氏兄弟还是看得眼热，还曾经试图毒杀朱元璋。亏得马氏聪慧警醒，不但时时向丈夫报讯挫败养兄的阴谋，还将朱元璋部属送给自己的所有物事都尽数转赠给郭子兴的妻妾，博取郭子兴的好感，从而根本上挽救了朱元璋的性命前途。
此后郭子兴和朱元璋之间的关系，发展到最能胡思乱想的编剧也想象不出的地步。郭子兴一面完全依靠朱元璋应敌救命，一面又在两个儿子的撺掇下变着法子要置他于死地。可是当朱元璋被郭子兴死敌孙德崖之弟绑架后，郭子兴却又惊恐得吓出大病，不但立即答应放了孙德崖，还命令徐达去交换朱元璋回来。而且郭子兴的这场病直到朱元璋和徐达先后脱身返回滁阳城，都未能痊愈，再加上眼睁睁地放走了孙德崖，就更是郁闷。最后郭子兴竟就这么呜呼哀哉了。
郭子兴死后不久，（元顺帝至正十五年）春天，刘福通终于找到了“宋徽宗八世孙”韩山童的儿子韩林儿，将其迎至亳州拜为“宋国”皇帝，号小明王，以“龙凤”纪年。红巾军起义算是有了一个说得过去的牌位。
对于此时的朱元璋来说，郭子兴的死和韩林儿的登基都是好消息。郭子兴死后，韩林儿以“宋皇帝”的名义，封郭子兴的儿子郭天叙为“都元帅”，舅子张天祐为“右副元帅”，朱元璋为“左副元帅”，统领滁阳红巾军。朱元璋的名衔虽然最低，但他的威望才干远比另两人要高得多，军中良将精兵都只肯听从朱元璋的调遣。
不久，巢湖反元首领廖永安、俞通海率战船千艘指名归附朱元璋，滁阳红巾军从此有了水师，当年六月便渡过长江攻克太平（今当涂）。而倒霉的郭天叙张天祐却在攻打集庆（应天）时上了诈降元将陈也先的大当，被元王朝的守将福寿给砍了脑袋。
朱元璋遂帅部转攻集庆，福寿苦守多日，最终在巷战失利后自刎。自朱元璋起事以来，福寿是他所遇到唯一一个为元王朝死节的蒙将，他因此对福寿的英勇深表钦佩，予以厚葬。直到建立明王朝以后，朱元璋仍然对福寿念念不忘，直到洪武四年，仍然下令为福寿以大夫礼立庙祭祀。
十月，小明王韩林儿下令提拔朱元璋为枢密院同佥，李善长为经历。不久又升其中行中书省平章政事，李善长为左右司郎中，其亲信大将均为元帅。而郭子兴最后一个儿子郭天爵则为中书右丞。
郭天爵对自己所得的待遇以及在军中虚有其名的事实，感到愤愤不平，想了许多办法要暗害朱元璋。然而此时的郭天爵已经不再是当年那个呼风唤雨的郭少爷了。事情败露后朱元璋毫不手软地诛杀了郭天爵。虽然小张夫人和郭小姐靠着马氏的情面留在朱元璋身边妥善供养，但郭家却就此绝后了。后来郭子兴虽被追封为“滁阳王”，可是为他奉祀的却只有旧邻舍了。
与郭家父子的恩怨，看在朱元璋的得力部下眼里，恐怕很容易使他们觉得自己跟随的上司，是一个极有江湖义气、滴水之恩报以涌泉的好主子（郭家虽然绝后，但郭小姐和小张夫人得到了优待，郭天爵之死也可算是咎由自取），加上他智勇俱全又有逢凶化吉的好运气，谁都会觉得应该充分信任朱元璋，对他竭尽全力，也因此完全相信日后能够成就功名，安享富贵。
然而与郭家父子的前前后后，对于朱元璋本人来说，就是另一番滋味在心头了。想当初自己是如何全心全意地报效郭子兴？与自己对郭子兴曾有过的忠诚和功绩相比，自己的部属们还没谁能及。可那又如何？自己还不是变了么？还不是绝了郭家的后嗣，夺了郭家名份下的权力么？郭子兴在生时曾经多次想向自己下手，最后总是功亏一篑，要是他毫不顾虑地当真下了杀手，只怕郭氏兄弟最后也不会落得如斯下场。
这么一想之后，恐怕朱元璋在称帝后很容易就会得出一个结论：功臣元勋们都是有真本事的，若想要保住自己的儿孙不重蹈郭氏兄弟覆辙，唯一的办法就是把他们统统灭光。于是他顺理成章地效仿了自己祖籍沛县的老乡刘邦，不但在称帝后大封朱氏儿孙，还毫不手软地将开国元勋们一个个地消灭干净。
郭天爵死后，滁阳大军无论是名份还是在事实上，都彻底由朱元璋统辖了。在很短的时间内，他的军队先后攻克了江阴、常熟、宁国、扬州、池州、徽州等地，并采纳老儒朱升“高筑墙，广积粮，缓称王”的建议，让自己打下的地盘有足够的时间休养生息，积蓄力量。接受了小明王韩林儿所封的“吴国公”爵位。
小明王韩林儿龙凤九年，朱元璋率领朱家军经过艰苦作战，付出三十五名大将阵亡、数万军士丧命的代价，击溃陈友谅的“大汉国”，丰饶的鄱阳湖平原就此成了他的势力范围。第二年（公元1364）正月，朱元璋在应天称吴王，韩林儿也只能默认。
吴王朱元璋为自己设置了下属百官（李善长为右相，徐达为左相，常遇春俞通海为平章政事）。
与此同时，和丈夫相濡以沫多年的马氏，也在她33岁这年成为“吴王妃”，她在战事颠沛中生下的长子朱标则当上了王世子。这一年，马氏已与朱元璋成婚十二年。
五、当上皇后
成为吴王后，朱元璋继续马不停蹄地四出征伐。随着势力越来越大，他与小明王韩林儿的决裂也势在必行。龙凤十二年（公元1366）五月，在声讨张士诚的檄文中，他公开宣称“……愚民误中妖术，不解偈言之妄诞，酷信弥勒之真有……聚为烧香之众……妖言既行，凶谋遂逞，焚荡城郭，杀戮士夫，荼毒生灵……”——“弥勒教”，就是白莲教，亦称明教，正是红巾军借以号召、韩林儿依此称帝的根据。——朱元璋的这番宣言表明他彻底脱离红巾军，决定另立码头的意愿。
然而依靠朱元璋维持局面的韩林儿却还被蒙在鼓里。就在朱元璋与他的最后一个对手张士诚作战已经胜利在望的时候，也就是龙凤十二年（公元1366）十二月，朱元璋派廖永忠去接小明王韩林儿“驾临”应天。雕梁画栋的“龙船”刚至瓜洲，就莫明其妙地沉进了江底，韩林儿当了十二年“宋皇帝”，就这么效法周昭王成了鱼虾之食。忠于韩林儿的红巾军也只能去向江水问答案了。由于这起“事故”，朱元璋对廖永忠“大发雷霆”，判他软禁数日，随后以“戴罪立功”为名再次重用。
韩林儿死后，龙凤纪年宣告终结，朱元璋下令改用“吴元年”纪事。
论起来，张士诚也是个“吴王”，而且称王的时间比朱元璋还早。为什么大家都称吴王？据记载说，元顺帝即位之初，民间便有童谣，说是：“富汉莫起楼，穷汉莫起屋，但看羊儿年，便是吴家国。”于是张士诚便在平江（今苏州）自封吴王。而朱元璋则是被韩林儿封为“吴国公”，也在随后称了“吴王”。为免混淆，史书遂将张士诚称为“东吴”，朱元璋称为“西吴”。
朱元璋的西吴元年（公元1368）九月，即元顺帝至正二十七年九月，“东吴王”张士诚所据守的苏州城终于在八个月围城之后被攻克。
张士诚的王妃刘氏与私盐贩子出身的剽悍丈夫倒真是天生一对，在得知城破的消息后，她将所有嫔妾都强行和自己一起统统锁入宫中齐云楼纵火自焚，张士诚本人则在巷战失利后自杀未遂被俘，又将西吴宰相李善长骂了个狗血淋头，最后被暴怒的朱元璋活活打死，并焚尸扬灰。一十四年帝王梦，顷刻之间化为乌有，哀哉！
“东吴王”张士诚败死，朱元璋遂于十月派徐达常遇春北伐中原，开始了真正推翻元王朝之战。
十一月，徐达攻占下邳、沂州、太平、济宁、益都、临淄、昌乐，常遇春攻占东昌，元王朝的大都城已指日可得。看到这样的局面，各路武装也只能赶紧向朱元璋俯首听命。浙东武装首领方国珍就是在此时投降的（明朝建立后官封广西行省左丞，只吃干俸不许上任）。
在这样的大好情势下，李善长率文武官员劝朱元璋称帝。在十二月十一日和十二日连续两天的劝进之后，朱元璋“勉为其难”地接受了大家的意见，并于八天后搬进了新建的皇宫。为了表示自己的诚意，他同时宣布，若上天果然应允自己称帝，则登基的正月初四日定当放晴。果然天从人愿，纷纷扬扬的雪花和阴沉的天色都在这天一扫而光，应天城（今南京）一片霁朗。朱元璋正式称帝，国号明，从此开始了洪武纪年（元年为公元1368）。
就在自己称帝的同一天，朱元璋册封发妻马秀英为皇后，嫡长子朱标为皇太子。而在追封朱家先祖的时候，他也没有忘记妻子的父母。洪武二年，连照面都没打过的岳父马公被追封为徐王，岳母郑氏为徐王夫人，在朱家太庙东向建祠祭祀。