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10 学习的神经性模拟




在巴黎短暂拜访过拉迪斯拉夫·托克之后,迪尼丝和我于1960年5月来到维也纳,我打算带她游览一下我出生的城市。这是我自1939年8月离开后第一次回来。我们走在美丽的环城大道上,这条主要的林荫道两旁坐落着许多这个城市最重要的公共建筑——歌剧院、大学和国会。我们很喜欢维也纳艺术史博物馆,这是一幢有着精致大理石楼梯、富丽堂皇的巴洛克式建筑,拥有最早由哈布斯堡王室聚敛的一流艺术品收藏。这家伟大博物馆的亮点之一是一个包含有老彼得·勃鲁盖尔描绘四季的作品的展厅。我们参观了上美景宫,这里收藏的奥地利表现主义画家的作品是全世界最好的,克里姆特、柯克西卡和席勒这三位现代画家的作品在我们这一代维也纳艺术爱好者心中留下了不可磨灭的印象。

最重要的是,我们去了塞弗林巷8号我家曾住过的公寓。我们发现现在住在那里的是一个年轻女子和她的丈夫。她允许我们进入并四处看看。尽管从法律上讲,由于我们从未出售过它,这间公寓仍然属于我家,不过我还是会因为自己唐突的拜访而感到尴尬。我们只待了短短一小会儿,但足以让我强烈地感觉到它的狭小了。我记忆中它的空间已经相当小了——许多年前的9岁生日那天我控制着那台闪亮的蓝色遥控小车在客厅和餐厅穿行,但我还是惊异于它实际上是如此之小——这是记忆扭曲的一种常见把戏。接着我们走去学校巷参观了我的小学,却发现它已经被一个政府机构取代了。这段路,我记得在我上学的时候显得相当漫长,现在只要5分钟就走完了。走去库奇克巷的路程也很短,那是我父亲开的商店所在地。

迪尼丝和我站在面朝商店的马路上,我把商店指给她看,这时一个我不认识的老人走过来说道:“你一定是赫尔曼·坎德尔的儿子!”

这让我目瞪口呆。我问他怎么会如此有把握做出判断,毕竟我父亲从未回过维也纳,而我离开时还只是个孩子。他指出自己的住处与这儿相隔三栋房子,然后只说了一句:“你长得太像他了。”我和他都没有勇气讨论中间这些年的经历——现在回想起来,我不禁为自己没这么做而感到遗憾。

故地重游使我感触颇深。迪尼丝也觉得很有意思,但后来她告诉我,如果不是因为我对维也纳深沉且持久的迷恋,她会感到这座城市和巴黎比起来挺没劲的。她的评价让我想起在我俩刚开始相处时的某天傍晚,迪尼丝第一次邀请我去她母亲家吃晚饭。共进晚餐的还有迪尼丝那位令人印象深刻的姨妈索妮娅,她体态丰腴、智识过人而且略带傲慢,在联合国工作,第二次世界大战之前曾做过法国社会党的书记。

我们坐下来享用晚餐后的饮品时,她转向我,带着严重法国口音以审讯般的口气问道:“你来自哪里?”

“维也纳。”我回答。

她没有改变居高临下的腔调,挤出一丝微笑说道:“那挺好的,我们以前称那里为小巴黎。”

多年以后,我的朋友、将我引入分子生物学领域的理查德·阿克塞尔,正在准备首次访问维也纳。还没等我有机会向他灌输维也纳的优点,他的一个朋友把自己对维也纳的看法告诉了他:“那是欧洲的费城。”

我很清楚这些人并不真的了解维也纳——它曾经的光辉,它持久的美丽,或是它现时的自鸣得意,以及潜在的反犹主义。

从维也纳回来后,我开始在哈佛医学院附属的马萨诸塞州精神卫生中心精神科进行住院医师培训。我本该早在一年前就开始培训的,但由于海马体的研究进展太顺利,我给中心主管、哈佛医学院精神病学教授杰克·艾沃特写信,询问是否可以延期一年。他很快回复说我完全可以按自己的需求安排培训时间。在  NIH  的那三年被证明是很关键的,不仅对于我与奥尔登合作的研究,而且对于我作为一名科学家的成长也是如此。

由于这个很好的开端,以及随后一系列热情的书信往来,我一到医院就拜访了艾沃特。我问他是否可能提供一些空间和适当的资源来组建一个实验室。突然间,气氛发生了转变。我仿佛在和一个判然不同的人交谈。他看着我,指着其他22个即将开始培训的住院医师的一摞简历吼道:“你以为你是谁?你凭什么觉得自己比这些人都要有本事?”

他说话的内容,特别是他的腔调让我完全怔住了。我在哈佛读本科以及纽大读医科的那些年里,没有一个教授曾以这样的方式和我说过话。我向他保证,我没有幻想过自己的临床技术好过那些同事,我只是不想荒废掉之前有过的三年研究经历。艾沃特让我去病房好好照顾病人。

我带着困惑和沮丧离开了他的办公室,并一度燃起要转到波士顿退伍军人管理局医院培训的念头。我的一位朋友、神经生物学家杰瑞·莱特文听了我给他描述的与艾沃特的谈话,力劝我转去管理局医院,他说道:“在马萨诸塞州精神卫生中心工作就像在漩涡中游泳。要改变现状或者取得进步都是不可能的。”不过,由于这里的住院医师培训有着极好的名声,我还是决定收起我的傲气留了下来。

事实证明这是一个明智的决定。几天之后,我前往隔了一条街的医学院,与生理学教授埃尔伍德·海纳曼讨论我的情况。他给我在他的实验室辟出一块空间。几个星期后,艾沃特走过来跟我说,他从医学院同事海纳曼和斯蒂芬·库夫勒那里了解到,我是一个可造之才。“你需要什么?”他说,“我可以怎样帮助你?”接下来,在整个住院医师培训的两年期间,他保证了我在海纳曼实验室里研究所必需的全部资源。

住院医师培训让我在感到兴奋的同时又有些失望。和我一起培训的同事个个都很优秀,多年来一直和我保持着友谊。他们中的许多人继续从事精神病学方面的学术研究。这个小组包括朱迪·莱文特·拉帕波特,她后来成为儿童心理障碍的主要研究者;保罗·文德,他是现代精神分裂症遗传学研究的先驱;约瑟夫·施尔德克劳特,他提出了首个抑郁症的生物学模型;乔治·瓦利安特,他参与提出了人们患生理和心理疾病的若干诱因;阿伦·霍布森和恩斯特·哈特曼,他俩是睡眠研究的重要贡献者;还有托尼·克里斯(安娜的弟弟),他是一位知名精神分析师,写过一本很有影响力的关于自由联想本质的书。

这里的临床督导做得非常出色,尽管眼界略显狭隘。第一年,我们治疗病情严重、需要住院的病人,其中有一些是精神分裂症患者。我们只看很有限的病人,只有很少的机会为那些病情非常严重的患者进行深入的心理治疗,每次治疗一小时,每周两到三次。虽然我们并没有真正改善他们的心理功能,但在简单的倾听中我们学到了很多关于精神分裂症和抑郁症的知识。临床服务的主任埃尔文·塞姆瑞德和我们的大多数督导都深深依赖于精神分析的理论和实践,他们很少有人使用生物学术语进行思考,也很少有人熟悉精神药理学,他们大多不鼓励我们阅读精神病学甚至是精神分析的文献,因为他们认为我们应该通过接触患者而不是书本来学习。我们流行的教学格言是“倾听患者,别信文献”。

在某种程度上他们是对的。患者让我们了解到许多有关严重心理疾病的临床动态发展方面的知识。另外,我们还学到,要非常仔细并动脑筋地去倾听患者跟我们讲述他们自己以及他们的生活。最重要的是,我们学到要将患者作为一个个有着独特价值和独特问题的个体加以尊重。
但我们几乎学不到诊断的基本原理或者精神疾病的生物学基础。我们只得到过一些在心理疾病治疗用药方面的基本指导。事实上,由于塞姆瑞德和我们的督导害怕药物会干扰心理治疗,他们常常不鼓励我们在治疗中使用药物。

鉴于这个项目存在这一不足,我和其他住院医师组织了一个关于描述性精神病学的讨论小组,每月一次在克里斯和哈特曼的住处集会。我们轮流分享自己为此准备的原创论文。我的报告是关于称作心理功能缺陷的一组急性心理障碍,伴有头部创伤和化学性中毒。其中一些障碍,比如急性酒精中毒性幻觉症,会让患者经历一种类似精神分裂症的精神错乱,但在酒精作用减退之后就能完全恢复正常。我的观点是精神错乱的症状并不是精神分裂症独有的,其他一些障碍也会产生这些症状。

在我们到来之前,精神卫生中心几乎从未邀请过外面的人来给住院医师或者全体医生作报告。这很大程度上反映了哈佛和整个波士顿的极度自负,一则关于某个波士顿妇人的轶事极好地体现了这一点:当被问及她的旅行时,她回答道,“我为什么要旅行?我都已经在波士顿了。”

克里斯、施尔德克劳特和我发起了一次学术性的病例研讨会,这场会议聚集了本医院所有的研究者和医生,以及来自其他机构的重要人物。在  NIH  的时候,我曾为西摩·凯蒂的一个讲座着迷,他在讲座中总结了基因与精神分裂症的关系。他是国立精神卫生研究所的前业务所长,韦德·马歇尔就是他聘用的。我认为或许可以从这个主题开始我们的系列讲座。但在1961年,全波士顿根本找不着对遗传学和心理疾病有所了解的精神病学家。我不知从何处获悉,哈佛的著名进化生物学家恩斯特·迈尔曾是已故的精神分裂症遗传学研究先驱弗朗茨·卡尔曼的朋友。迈尔欣然同意参加,并给我们做了两个关于心理疾病遗传学的精彩讲座。

我进入医学院时曾确信精神分析会前途无量。有了在  NIH  的经历之后,现在我开始质疑自己要成为一名精神分析师的决定。我也怀念在实验室的日子。我渴望得到新数据,从中做出发现并与其他科学家讨论。而最主要的是,我质疑起精神分析在治疗精神分裂症方面的有效性,甚至弗洛伊德对此也不持乐观态度。

当时,住院医师的工作并不辛苦:工作时间一般是从上午8点半到下午5点,很少会占用晚上或周末时间。这样一来,我可以跟进由菲力克斯·斯特穆瓦瑟首先向我提及的一个想法,研究下丘脑的神经内分泌细胞。这是脑中非典型且相当少见的一种细胞。它们看上去像神经元,但与神经元通过突触连接直接向其他细胞传导信号不同的是,它们释放激素到血液中。我对神经内分泌细胞特别感兴趣是因为有些研究显示,在主要的抑郁疾病中,下丘脑的神经内分泌细胞会受到干扰。我已经知道金鱼有着非常大的神经内分泌细胞,我在业余时间完成了有一定原创性的系列实验,结果表明这些细胞和一般的神经元一样,会产生动作电位并接收来自其他神经细胞的突触信号。迪尼丝帮我装配了一个养金鱼的水箱,她还用抹布和金属衣架给我做了一个精巧的捕鱼网兜。

我的研究直接证明了释放激素的神经内分泌细胞实际上既是功能完备的内分泌细胞也是功能完备的神经细胞。它们具有神经细胞的全部复杂信号传导能力。由于这些研究得到了一些新成果,它们引发了热烈的反响。对我而言更重要的是,我是完全靠自己在海纳曼实验室的一个里间,利用其他人通常不在那里的零散时间完成上述工作的。完成这些研究后,我开始对自己的能力更有信心了。不过从海马体转到研究神经内分泌细胞对我来说并不是太具原创性。我在这里和在  NIMH  一样,老想着同样的问题:这一有限的创造力爆发会持续多久?我表示怀疑,仍然担心自己的想法可能很快就会枯竭。

然而,这只是我当时所有的烦心事中最小的一件。1961年3月,我们的儿子保罗出生后不久,迪尼丝和我之间经历了一次严重的危机,也是到目前为止在我们的共同生活中最严重的一次。我认为我们有着不寻常的和谐关系。她在我努力寻找自己研究方向的过程中一直坚定地支持我,她还在马萨诸塞州精神卫生中心做博士后,这个博士后项目旨在培训研究心理健康相关议题的社会学家。我们两人无论在白天还是晚上,都只能匆忙地与对方打个照面。

然而,一个星期天下午,她突然出现在我的实验室,朝我大发脾气。她怀里抱着保罗,大喊道:“你不能再这么下去了!你只是想着你自己和你的工作!对我们两个不闻不问!”

我愣住了,觉得自己的心被伤得很深。我全身心投入到了科研之中,热爱它的同时又在实验失败时——失败是常有的事——感到忧虑。但我从未觉得自己忽视了,或者以任何方式看轻过迪尼丝和保罗,或者收回过我对他们的爱。如此严厉而且突然的质问让我既心烦又恼火。我生着闷气,撅着嘴,花了好些天才恢复。过后我才渐渐学会从迪尼丝的视角看待自己的所作所为。于是我决定花更多的时间待在家里陪她和保罗。

经过了这一次以及接下来的许多次事情,迪尼丝成功地把我的注意力从很容易就会——偶尔也的确会——全时段全身心地投入科学部分转移到了与我们的孩子进行更多的亲密互动上。对保罗和我们的女儿、1965年出生的米娜琪而言,我是一个操心和投入的家长,但我做得远非完美。保罗的少年棒球联赛我错过了至少一半,其中有一场比赛,他在满垒时上场击球并打出一个清垒的二垒安打①。这一战绩在我们家人尽皆知,直到今天我还为错过它而感到遗憾。

2004年,我迎来自己的75岁生日时,我们提前三个月进行了庆祝,这样我们就能够在位于科德角的夏季居所和我们的孩子、他们的配偶以及我们的四个孙辈团聚了。他们分别是米娜琪和她的丈夫瑞克·谢恩菲尔德以及他俩的孩子,5岁的伊兹和3岁的玛雅;保罗和他的妻子埃米莉以及他俩的孩子,12岁的艾莉森和8岁的莉比。米娜琪先后毕业于耶鲁大学和哈佛法学院,目前在旧金山做公益律师,主要处理有关女性问题和女性权利的案件。瑞克是旧金山的一名律师,专攻医疗和卫生保健问题。保罗在哈弗福德学院经济学本科毕业后又进入哥大商学院深造。他在德雷福斯公司管理多支基金。埃米莉先后毕业于布林茅尔学院和帕森斯设计学院,现在经营着自己的室内装饰公司。

生日晚宴上,我向我们的孩子、他们的配偶以及我的四个孙辈举杯祝酒。我说我很自豪地看到我们的孩子成长为了正直而有趣之人,而且他们作为家长对自己的孩子也关怀备至,相比之下我只算个良好(B+)的父亲。喜欢和我斗嘴的米娜琪喊道:“这个分数只怕放了水!”

在另外一个场合米娜琪对我的抚养给出了清晰的评价。“你很了不起,老爸,你让我相信我可以在智识方面取得任何成就。小时候你常常给我读故事,你对我的思考和我在霍瑞斯·曼学校、本科、法学院乃至现在的工作总是抱有极大的兴趣。但是我记得小时候,你一次都没带我去例行见过医生!”

即便到现在,我的孩子们也很难理解——更谈不上原谅——我对科研有着无尽的迷恋而且我对它的投入没有上限,我也能够理解孩子们的感受。我需要做出有意识的努力,也需要迪尼丝和精神分析的帮助才能回到现实中来,规划我的时间,更多地尽我对米娜琪和保罗以及他们孩子的责任,并享受我们的人生。
更多地在家里陪迪尼丝和保罗还让我有更多的时间思考如何利用海兔来研究学习。奥尔登·斯宾塞和我已经发现了参与记忆存储和不参与记忆存储的神经元两者在基本性质上的差异极少。这些发现支持了下述想法,即记忆并不依赖于神经细胞自身的性质,而是依赖于神经元之间连接的性质以及它们如何加工收到的感觉信息。这使得我想到在介导行为的环路中,由感觉刺激的特定模式引发的突触强度改变的结果,可能就是记忆。

突触的某些类型的改变可能对学习很重要,这一基本观点卡哈尔在1894年已经提出了:

心理活动促进了原生质内细胞器以及大脑相应部位用到的神经侧支更快地发育。就这样,细胞群组间原有的连接能够通过终端分枝的增殖得到强化。……但原有的连接也能够通过新侧支的形成得到强化和……扩展。

1948年,巴甫洛夫的学生、波兰神经心理学家耶日·柯尔纳斯基提出了这一假说的现代版本。他认为感觉刺激导致了神经系统的两种变化。第一种,他称作兴奋性,通常在一个神经通路中响应感觉刺激而产生的一个或多个动作电位之后出现。在这些神经元中,动作电位的激发短暂地提高了产生额外动作电位的阈值,这种广为人知的现象就是所谓的不应期。第二种变化更有意思,柯尔纳斯基称之为可塑性,或塑性变化,他写道,“适宜的刺激或它们之间的结合,导致了特定神经元系统中……永久的功能性转变。”

特定神经元系统具有高度适应性和可塑性因而能够被永久改变——也许是由于它们突触强度的变化——这一想法现在对我极具吸引力。这使我产生了一个问题:这些变化是如何发生的?约翰·埃克尔斯曾对过度使用可能会造成突触改变非常感兴趣,但当他检验了这一想法之后,他发现它们只是改变很短一段时间。“不幸的是,”他写道,“实验无法证明过度使用会导致突触效能的长时间改变。”我认为,对学习而言,突触应该会发生长时间改变——在极端情况下这一改变可能持续终生。现在我明白了,巴甫洛夫之所以在训练学习上如此成功,或许是因为他所用的简单模式的感觉刺激诱发了突触传递活动中的特定自然模式,而这一自然模式的激活尤其适于产生长时变化。这个想法真的抓住了我的想象力。但是怎么检验它呢?我如何才能诱发这种最佳模式?

通过进一步的反思,我决定尝试在海兔的神经细胞中模拟巴甫洛夫在他的学习实验中用过的感觉刺激模式。尽管是通过人工方式诱发的,但这种活动模式仍然可能会揭示那些具有潜能的突触发生的一些长时塑性变化。

开始认真思考这些想法之后,我认识到可能需要修订卡哈尔关于学习会修饰神经元之间突触连接强度的理论。卡哈尔认为学习是一个单一的过程。因为我熟悉巴甫洛夫的行为学研究和之后布伦达·米尔纳的认知心理学研究,我认为存在由不同刺激模式及其结合产生的多种不同形式的学习,这就导致了两种非常不同的记忆存储形式。

因此我以下述方式扩展了卡哈尔的观点。我假定不同形式的学习导致不同模式的神经活动,而且这些活动模式的每一种又以独特的方式改变突触连接的强度。当这种改变一直持续下去,就产生了记忆存储。

以这种方式重述卡哈尔的理论,让我能够考虑如何将巴甫洛夫的行为学实验方案转换为生物学实验方案。毕竟,巴甫洛夫描绘的三种学习形式(习惯化、敏感化和经典条件作用),本质上是关于感觉刺激应该如何被呈现——单独给出,还是与其他感觉刺激相结合——来产生学习的一系列指南。我的生物学研究的目的应该是考察不同的刺激模式(以巴甫洛夫的学习形式为蓝本)是否能导致不同的突触可塑性形式。

举例来说,在习惯化过程中,重复向一只动物呈现一个弱的或中性的感觉刺激,会让它学到这个刺激是不重要的,进而忽略它。在敏感化过程中,当一个刺激很强,这只动物会将该刺激视为危险信号,这使它学到增强自己的防御性反射,准备好撤退或者逃跑。甚至在此之后紧接着呈现一个无害的刺激也会诱发一个增强的防御性反应。而在经典条件作用中,当一个中性刺激与一个潜在的危险刺激配对出现时,这只动物就会学到把这个中性刺激当成危险信号来做出反应。

我认为应该能够在海兔的神经通路中诱发与动物在上述三种学习任务中所诱发的相似的活动模式。接着我就能确定模仿不同学习形式的刺激模式是如何改变突触连接的。我将这种方法称作学习的神经性模拟。

正当我在思考如何开始海兔实验时,一项新发表的研究启发了我产生上述想法。1961年,密歇根大学安娜堡分校的罗伯特·杜蒂做出了一个关于经典条件作用的重要发现。他把一个弱电刺激施加到狗脑中支配视觉的区域,发现视觉皮层的神经元产生了电活动,但狗没有移动。另一个施加到运动皮层的电刺激导致了狗爪的移动。在这两种刺激多次配对出现之后,只需单独施加弱刺激就会诱发狗爪的移动。于是杜蒂清楚地证明了,脑中的经典条件作用不需要动机②:它只需要两个刺激的配对。

这是朝着学习的还原论取向迈出的一大步,但我想要开发的学习的神经性模拟还需要走出另外的两步。第一,与杜蒂在一个完整动物身上进行实验不同的是,我需要移除神经系统并在单个神经节(包含约两千个神经细胞)上进行研究。第二,我需要在那个神经节中选择一个神经细胞——一个靶细胞——作为可能会在学习后发生的任何突触变化的模型。然后我会将模仿不同学习形式的不同电脉冲模式施加到一个特定轴突束上,这个轴突束从海兔身体表面的感觉神经元延伸到靶细胞。

为了模拟习惯化,我会将重复的弱电脉冲施加到这条神经通路上。为了模拟敏感化,我会用一个非常强的脉冲一次或多次刺激第二条神经通路,然后观察它如何影响靶细胞对第一条通路的弱刺激的反应。最后,为了模拟经典条件作用,我会以强刺激总是跟随弱刺激出现的方式,将第二条通路的强刺激和第一条通路的弱刺激进行配对。这样一来,我就能够确定这三种刺激模式是否改变了靶细胞的突触连接,如果改变了,又是如何改变的。对电刺激的三种不同模式做出反应的突触强度的不同变化,代表的是三个生物学模型,分别模拟的是通过三种不同学习形式的训练导致的海兔神经系统的突触变化。

我需要这些神经性模拟来回答一个核心问题:被精细控制的电刺激模仿的是三种主要学习实验中的感觉刺激,这些电刺激的不同模式导致突触发生了怎样的变化?比如在经典条件作用中,突触得到了怎样的修饰,使得每当一条通路上出现弱刺激时,被修饰过的突触就能预测另一条通路上随即会出现强刺激?

为了回答这一问题,我于1962年1月申请了  NIH  的博士后奖学金,让我可以去托克的实验室工作。我的具体目的是:

研究电生理条件作用以及简单神经网络中突触功效的细胞机制。……这一探索性研究尝试开发一个只需简单准备就能形成条件作用的方法,并分析在此过程中的若干神经成分。……长期目标为在可能是最小的神经元群里“捕捉”到一个条件性反应,以便能够用多种微电极来研究这些细胞的活动。

我以下面的话作为申请书的结语:
这项研究的一个明确假设是,条件作用引起的塑性变化的基本形式所具有的潜能,是一切或简单或复杂的中枢神经系统都具有的内在的和基本的性质。

我正在检验的想法是,学习和记忆的细胞机制很可能在进化过程中是保守的,因此能够在简单动物中发现,即使我们使用的是人工模式的刺激。

德国作曲家理查德·施特劳斯曾说过,他最好的乐曲常常是在与妻子吵架之后写出来的。这一条一般而言并不适用于我。但迪尼丝坚持让我花更多时间陪她和保罗的这次争吵,的确导致了我暂停实验并开始进行思考。这次争吵让我意识到了一个简单而明确的道理:要勤于思考,如果由此能产生哪怕一个有用的想法,也要比只是做更多的实验有价值得多。后来,生于维也纳的英国结构生物学家马克斯·佩鲁茨评价吉姆·沃森③的一句话也提醒了我:“把勤奋工作和勤于思考混为一谈,吉姆绝不会犯这样的错误。”

1962年9月,凭借着  NIH  每年一万美元的丰厚奖学金,迪尼丝、保罗和我开启了为期14个月的巴黎生活。



①此处均为棒球术语,略作解释供有兴趣的读者参考:具体是指他在一二三垒都有跑者的情况下(满垒)上场击中防守方投手投来的球,并在未遭防守方触碰出局的情况下跑到了二垒(二垒安打),同时将其他三名跑者都送回了本垒(清垒),得三分。它比较好地体现了击球者的能力和技巧。

②这里指在巴甫洛夫的经典实验中,狗之所以看到肉或者听到和肉配对的铃声后会流口水,首先是因为它有想吃肉的动机。而这个实验中的刺激并没有诱发狗的任何动机。

③即对  DNA  的发现者之一詹姆斯·沃森的昵称。