1834 年 10 月，洪堡宣布：“疯狂攫住了我，我将在一部书中重现整个物质世界。”他想包罗万象，将一切事物聚拢在一起：从遥远的星云到苔藓的分布，从风景画、人类不同种族的迁徙到诗歌。他写道，这样一部“关于自然的书，应该让人在阅读过程中想到自然本身”。
于是，65 岁的洪堡开始着手写作自己留下最深远影响的一本书：《宇宙：对世界的简要物理描述》（Cosmos：A Sketch of the Physical Description of the Universe）。书的内容大致基于他在柏林的讲座，但俄国之旅提供了最后一部分必要数据。这将是一项浩大的工程。洪堡说：《宇宙》就像“插在我胸口的一把剑，必须将它拔出来”，这将是“我一生的终极之作”。书的标题来源于希腊语χóσμοζ，意为“美”与“秩序”，同时也体现了宇宙是一个有规律的系统。洪堡现在用它来涵盖和表达“天空与大地”这个整体。
同年，“科学家”（scientist）一词首次出现，①象征了科学专业化的开端。与此同时，不同学科之间的界限越来越分明。也正是在同一年，洪堡开始写作一部著作，倡导另一种完全不同的精神：当科学逐渐远离自然而进入大学和实验室，并分离出无数各异的子领域时，洪堡想在一部著作中将所有被刻意分离的知识熔于一炉。
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因为《宇宙》涵盖的门类如此庞杂，所以洪堡能够在一切可以想见的方向上展开自己的研究。他明白自己未曾，也不可能掌握一切知识，于是招募了一群助手：其中有科学家、古典学家和历史学家，都是各领域的专家。见多识广的英国植物学家们周游诸国，很乐意将大量植物列表寄给洪堡。天文学家与他分享观测数据，地质学家提供地图，古典学家则为他解答古文献中的疑问。他在法国的老朋友也非常支持这一研究计划。一位法国探险家给洪堡寄来关于波利尼西亚植被的手稿，弗朗索瓦·阿拉戈等昔日密友更是有求必应。洪堡有时会请教某些具体问题，有时也会就应该查询某本书中的哪页而请教他人，甚至会给人寄去长长的问卷。每完成一个章节，他就将留有空白的清样寄给他的通信圈子，请他们填入相关的数字或事实证据，或修正他的草稿。
洪堡负责总体把握书稿，助手们则提供他所需的具体数据和信息。他从宇宙的视角看待问题，每个人的知识都是这一宏大计划中的必要工具。他极其仔细，极力追求精确性，总是就同一个问题请教若干位专家。他对事实的渴求是无止境的，甚至曾向在中国的传教士询问中国人是否不爱吃奶制品，或写信讨教尼泊尔棕榈树的种类数目。他承认，“在同一个话题上刨根问底，直到解释清楚”是自己的执念。他经常会发出数千封信件，并饶有兴趣地询问来访者。例如，一位刚从阿尔及尔回到欧洲的年轻小说家发现，洪堡连珠炮般地问起那里的岩石、植物和地层情况；小说家不禁感到恐慌，因为自己对这些一无所知。洪堡可不会轻易放过谁。他对另一位访客说：“这回您可跑不掉了，因为我必须尽量从您这里搜刮信息。”
各地的回信纷至沓来，一波接一波的新知识和数据涌向柏林。每个月，洪堡都需要阅读、理解、区分和整合收到的新材料，工作量迅速增加。洪堡对出版商解释道，新知识像洪水一样奔涌而来，自己眼看着手上的资料越来越多。他承认，《宇宙》确实是“一项不可能完成的工程”。
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唯一的办法就是以更清晰的架构开展研究。洪堡将材料收在箱子里，每个箱子再按照话题收入不同的文件夹。每收到一封信，他就将重要的信息剪下来，连同任何可能用到的只言片语——报纸、书页、写有几个数字的纸条、一则引文或一幅速写，一起放入对应的文件夹。比如，其中一个箱子专门收集与地质学相关的资料，洪堡在里面收集了记录有山峰高度的数据表格、地图、讲稿、老朋友查尔斯·莱尔的来信、另一位英国地质学家绘制的俄国地图、化石骨架的铜版画以及古典学家提供的古希腊的地质记录。这套系统的优势在于，他可以连续地收集材料，写作时只需拿起对应的箱子或信封。虽然洪堡的书房一片凌乱，财务收支也混乱不清，但他在研究上一丝不苟，务求精准。
有时，他会在一则笔记旁标注“非常重要”或“重要，在《宇宙》中待续”。另一些时候，他将写有自己想法的纸条黏在来信上，或从书里撕下一页。一个箱子中可能收有报刊文章、一块干燥的苔藓，以及喜马拉雅山的植物列表。其他箱子里收有一个写有“空气海”（Luftmeer）的信封——这一迷人的词是洪堡用来称呼大气层的——还有关于上古的文献资料、浩大的温度数据表格、引用了希伯来诗歌中提到鳄鱼和大象的文字。此外，还有专门收集关于奴隶制、气象学、天文学和植物学资料的箱子。一位同事惊叹道，只有洪堡能够如此熟练地将科学研究的很多“散碎线头”抓在一起，打成一个巨大的结。
洪堡通常都非常感激别人给予的帮助，但有时他也管不住自己那张出了名的刻薄嘴。例如，柏林天文台的台长约翰·弗朗兹·恩克（Johann Franz Encke）就遭遇过不公平的对待。恩克极为刻苦地工作，曾连续几周为《宇宙》收集天文数据，而洪堡却在私下里对别人说，恩克“变得冷冰冰的，好像他母亲子宫里的冰川”。就连威廉也没能逃过洪堡时而爆发的讥讽。当威廉试图建议弟弟出任柏林一所新博物馆的馆长，以缓解他窘迫的财务状况时，亚历山大倍感愤怒。他告诉哥哥，这个职位与他的地位和名誉不相称，自己可不是为了出任一个区区的“图画展览厅”的领导才离开巴黎的。
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洪堡已经习惯了仰慕与恭维。一位柏林大学的教授注意到，围在他身边的年轻人俨然组成了一个洪堡的“王廷”。当洪堡走进一个房间，气氛骤变，好像一切都以他为中心进行了重置，“所有人都朝他转过身去”。年轻人怀着崇敬之情，静静地聆听他吐出的每一个音节。几乎可以肯定地推测，这位柏林最负盛名的人士无论走到哪里，都会是其他人注意的焦点。一位德国作家抱怨道，洪堡讲话时，没有人可以插进一个字。他的滔滔不绝闻名天下，就连法国作家巴尔扎克都把他写进了一个讽刺故事：故事中有一个盛在罐子里的大脑，人们会从中汲取想法；还有一位“普鲁士学者，以其滔滔不绝的流利演讲而著称”。
一位年轻的钢琴家收到为洪堡演奏的邀请。他本来觉得十分荣幸，但迅速发现这位老者有时候十分粗鲁（并且对音乐毫无兴趣）。当他坐下开始弹琴时，房间里一时安静了下来，但洪堡又马上开始大声讲话，导致别人都不能专心聆听音乐。洪堡像以往一样口若悬河，并且会随着音乐的渐强和渐弱改变自己的声调——使嗓音总是比琴声响亮。这位钢琴家后来说：“这是一场二重奏，而我没能坚持多久。”
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对很多人而言，洪堡是个谜。虽然他可以十分傲慢，但与此同时，他又极其谦虚地承认，自己仍然需要学习。柏林大学的学生们惊愕地看见他走进讲堂，揣着一个文件夹——不是来讲课，而是来聆听某位年轻教授的课程。洪堡旁听了希腊文学的讲座，称这是为了弥补自己年轻时落下的教育。在写作《宇宙》的过程中，他旁听了化学系一位教授和地质学家卡尔·里特尔（Carl Ritter）的课，以便跟进最新的科学进展。他总是静静地坐在讲堂的第四或第五排靠窗的座位，和旁边的年轻学生一样认真地记笔记。不管天气多坏，这位老人总是按时而至，唯有国王要求他陪侍左右时才会缺席。同上一节课的学生经常打趣道：“亚历山大今天翘课了，因为他要和国王共进下午茶。”
威廉·冯·洪堡于 1810 年创立的大学，亚历山大·冯·洪堡曾在此听课
洪堡从未改变过对柏林的看法，坚持认为这是一座“狭隘、没有文化、恶意满满的城市”。威廉是他生活中的主要安慰之一。在过去的几年中，兄弟二人变得更加亲近，并尽可能多地共度时光。1829 年春，卡洛琳娜去世以后，威廉退隐到泰格尔宫，而亚历山大则尽量抽空去看望他。虽然只比亚历山大年长两岁，但威廉日益衰老，看起来完全不止 67 岁，精力也一日不如一日。他的一只眼睛已完全失明，双手剧烈颤抖，再也无法书写，瘦弱的身躯日益佝偻。1835 年 3 月底，威廉在泰格尔为卡洛琳娜扫墓后，回到家就开始发烧。次日，亚历山大一直陪在哥哥床边。他们谈到死亡，威廉表达了想葬在卡洛琳娜墓边的愿望。4 月 3 日，亚历山大给威廉朗读了一首弗雷德里希·席勒的诗。5 天后，威廉在弟弟的陪伴下溘然长逝。
遭逢丧事，洪堡觉得被整个世界抛弃了，感到无比孤独。在此之前，他给一位老友写信说：“我从来没想过这双老眼还能流下那么多泪水。”威廉的去世让他失去了唯一的亲人，以及“一半的自己”。在给法国出版商的信中，洪堡表达了自己的心情：“怜悯我吧，我是最不幸的人了。”
在柏林，洪堡倍感凄凉。威廉去世一年后，他写道：“周围的一切都如此凄惨，如此凄惨！”幸好，在与国王协商的雇用条件中，他每年都被允许去巴黎几个月——为《宇宙》收集最新的研究资料。他承认，想想巴黎是唯一能让自己开心的事了。