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9 超60%的健康人血液里都有微生物?

    曾经,有一位65岁的老太太,长期规律服用格列齐特等几种治疗糖尿病的药物。有一天,她突然呼吸困难,发高烧,住院后被确诊为严重肝脓肿和菌血症。医生用了穿刺引流和广谱抗生素,结果还是没能控制住病情,出现了胸腔积液、下腔静脉血栓和感染性肺栓塞等。多次更改治疗方案无果的情况下,医生们从她的血液中培养出了一种微生物,经鉴定这种微生物正是她每天喝的酸奶中的干酪乳杆菌(干酪乳杆菌干酪亚种CNCM I-1518株,达能公司生产)。这是首次明确的特定“益生菌”可能造成肝脓肿的病例。虽然,属于极为罕见的病例,但对于那些经常服用多种药物、身体免疫功能低下的人群来说还是应该慎重摄入活菌,存在进入血液的风险。

    微生物进入体内的“微缝隙”

    上面这位老人得的“菌血症”,从名字上看就知道这个病跟细菌有关系,是细菌侵入血液引起的感染。细菌怎么能侵入血液呢?体表和体内的表层细胞不是挡着吗?正常情况下,人的血液确实是无菌的,人的表皮也是密不透“菌”的,但是在某些情况下失控了,表皮细胞之间紧密的连接被破坏,有了缝隙,外界的细菌就能钻进人的血液系统。前面讲过,人体体表和体内都分布有大量的微生物,只要有缝隙出现,微生物就可以堂而皇之地进入体内。

    不小心摔倒时,膝盖上磕了一个大口子,鲜血直流,同时“大缝隙”也出现了,微生物们就能通过这个“大缝隙”进入血液。伤口是常见的,“看得见,摸得着”的缝隙,有些缝隙是看不到的,比如伤口出现在人体内部,胃肠道里出现了炎症形成的溃疡就是体内的“大缝隙”,胃肠道的微生物能从这里进入血液。还有一类,体表和体内的“微缝隙”,肉眼也没法看到,只是细胞之间的连接有点松动。微生物很小,想要进入人体内部根本不需要有“大缝隙”,细胞之间只要有一点缝隙,哪怕是零点几微米的小缝,微生物就能进去。一旦微生物进入,它们就可能随着血液循环系统在23秒内在体内转一大圈,一些菌会在喜欢的器官附近定居下来,侵入该器官,从而引发相应的病症。微生物在血液中到达一定数量时,就属于严重的系统性感染疾病了,其死亡率可以达到35%。

    患者和健康人血液中微生物都不少

    微生物长期广泛分布在人体体表和体内,大大小小的缝隙也会时不时地出现,所以,微生物进入血液也就不足为奇了。中国医科大学附属第一医院曾做过一项研究,他们对送检的近3万例患者的血液标本进行分析,发现11.69%的样本中存在微生物。从这些样本中共分离出3295株病原菌,其中超过一半是革兰阳性球菌,如凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和屎肠球菌;还有40.39%是革兰阴性杆菌,如大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌;另外,还有3.4%的真菌,如白假丝酵母菌。

    从送检样本来源看,血培养分离率较高的前5位科室是重症医学科、感染科、血液科、风湿免疫科和呼吸科。这就说明微生物的入侵与患者的免疫状况密切相关,免疫力差,病情严重的话,微生物入侵人体的比例也高。人的免疫系统可不是微生物随便就可以进入的,伤口上出现的“脓”实际上就是人体的白细胞等免疫细胞为阻止从伤口入侵的微生物进行战斗留下的尸体。感冒时嗓子里吐出的痰也是免疫细胞和病菌的尸体混合物。如果人体免疫细胞多、战斗力强,微生物就会被消灭在缝隙处,根本没有机会入侵人体;只有当免疫力变差时,它们才有可能侵入人体。重症患者、已出现感染且免疫力异常的患者和使用了免疫抑制剂的患者,他们的血液中检测到微生物的概率一定会大大增加。

    按照上面的分析,只要有微生物,只要有出现“缝隙”的机会,微生物就有可能进入血液,哪怕是健康人也一样。通过严格实验分析,研究人员证实了这一点。除了患者,健康人的血液中也确实存在大量微生物。2013年,有研究者收集了60位50岁以上的健康老年捐献者的血液,把它们放在厌氧或好氧培养基上培养7天。结果发现,有62%献血者的血浆或红细胞接种的平板上观察到细菌生长;在23%的血液中发现痤疮丙酸杆菌,38%的血液中发现表皮葡萄球菌,这些菌都在皮肤表明分布。通过这种方法鉴定的大多数细菌为兼性厌氧菌(59.5%)或厌氧菌(27.8%),遗憾的是,当时的常规血液筛选是不太可能检测到它们的。

    细菌、病毒、真菌都在血液里“开派对”?

    实际上,血液中的微生物远不止上面提到的这些。它们都是通过培养的方式鉴定的,借助更先进、灵敏度更高、检测更精准的高通量基因测序的方法,结果可能更出人意料。2017年,美国斯坦福大学等机构的研究人员采用上述技术证明,人血液中微生物多样性远超人们原有的认知,其中大部分微生物是以前从未鉴定过的。他们收集了1000多名器官移植患者的血液样本,通过基因测序发现患者血样中包含器官供体的DNA片段以及各种细菌、病毒和其他微生物DNA片段,新发现的绝大部分细菌属于变形菌门、放线菌门、厚壁菌门和拟杆菌门。新发现的病毒则属于输血传播病毒家族(一种DNA病毒,一般不会致病,但大量存在于免疫系统受损的患者体内)中的一种。除此之外,还有99%非人类DNA片段都不能与现有微生物基因数据库匹配。这就说明,血液中还存在大量以前未被发现的、全新的细菌和病毒。

    上述结果是在器官移植患者群体发现的,并不能代表健康人也这样。别急,有研究人员采用同样的高通量基因测序的方法对血站保存的健康献血者提供的600例合格血制品(包括300例红细胞和300个新鲜冰冻血浆)中的微生物进行了检测,结果发现这些健康个体血液中确实可以检测到多种病毒、细菌和真菌,尤其是病毒,除了血液中常见的病毒,还有人类pegivirus病毒(曾被称为庚型肝炎病毒)以及存在于皮肤上的人乳头瘤病毒27型和梅克尔细胞多瘤病毒,而星状病毒MLB2在新鲜冷冻血浆中才有。

    这区区几百个样本,可能也说明不了问题,说不定他们采集的样本本身就是特殊地区的呢。也有这种可能,不过,最近一项研究收集了更多的样本,他们分析了超过8000个健康人的血液样品的病毒组成,结果鉴定出了94种病毒序列,其中19种是人类病毒,有42%的受试者检测到了这19种不同的DNA病毒。在这些病毒中,最常见的是人类疱疹病毒,包括巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、单纯疱疹病毒和人类疱疹病毒7型和8型。除了这些常见病毒,在样品中还发现了指环病毒、乳头状瘤病毒、细小病毒、多瘤病毒、腺病毒、人类免疫缺陷病毒和人类T淋巴细胞病毒。

    当然,也不能完全排除检测到的病毒可能是来自实验过程,比如可能来自实验室的试剂、耗材和环境的污染等。需要注意的是,这个研究并没有直接检测病毒,而是检测了病毒DNA序列。究竟是不是存在这么多的活体病毒还未可知。

    健康人的血液里面除了细菌、病毒之外,还含有大量的真菌。2017年,来自保加利亚的研究发现,健康人血液中存在大量休眠真菌。研究人员在所有测试的血液样品中都检测到了真菌,并且通过透射电子显微镜还拍摄到了清晰的真菌图像。他们共鉴定了25个细菌属以及4个门和10个属的真菌。

    输血安全,不容忽视的微生物

    健康人血液中既然存在大量的微生物,那么大家肯定十分关心输血过程是否也会把健康人血液中的微生物输给患者。这种担心是真实存在的。如果你曾经接受过输血,那么在你输血的同时确实也输入了血中的微生物,特别是病毒。虽然,现有的技术已经做到了成分输血,在输血前,所有血液也都需要微生物检测,但是检测的种类非常有限,主要包括:金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎链球菌、HIV-1型和2型、人T淋巴细胞病毒-1型和2型、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、西尼罗病毒和寨卡病毒等,这些微生物基本上都是被人类鉴定过的,对人体能够造成伤害的,但对它们的致病机制还不清楚。对于未知的、不常见的微生物,目前还没有成熟的检测方法和技术。

    事实上,在现有的检测水平下,有研究估计,如果输血后在患者血液中检测到微生物,那么血液感染的风险就会增加,并且5年死亡率的风险高达44.7%。虽然,感染仍然是输血后死亡率和发病率的主要原因,但是目前,按照现在的检测技术有不足千分之一的血液可检测到细菌污染。大家可能看着这个比例并不高,如果考虑到每天全国有数万次输血,理论上每天至少有几十或数百人会发生感染,这实在是个不小的数字。

    不过令人欣慰的是,世界卫生组织发布的《2016年全球血液安全与供应报告》显示,中国血液安全供应水平位居全球前列,我国无偿献血人的次数和采血量也位居全球首位。我国临床成分输血率达到99.6%,超过高收入国家97%的平均水平。我国还是全球24%的开展了血液核酸检测的国家之一,人类艾滋病病毒等病毒初筛阳性率仅为0.17%,有5.95%的血液因为检测不合格而报废。看到这些数字,是不是对我国的输血安全问题表示放心,我国对血液安全的把控还是很严格的,不用太担心输血的安全性。