该地区西至大巴山、巫山，东临武当山、荆山，居长江三峡，地势险要，易守难攻。这个地区的抗清农民首领，除郝摇旗外还有刘体纯、李来亨、袁宗第、党守素、塔天宝、马腾云，明将则有王光兴、王光昌、贺珍、谭宏、谭诣、谭文，共13人，故称夔东十三家。他们用永历年号，两围重庆。康熙元年，四川总督李国英提出由四川、湖广、陕西三省会剿，得到清廷的批准。
康熙二年（1663）正月春节李国英率师从夔州（今奉节县）出发，直抵羊耳山进攻袁宗第，初三攻克袁部据点大昌城。但袁部已提前撤离到茶园坪山寨并焚毁城内外房屋，因而李国英占领的是一座空城。袁部贺道宁投降，其据点大宁被清军占领。下旬李国英攻打茶园坪。二十三、四两日，两军激战甘沟关与茶园坪，袁部战死、跳崖与被俘甚众。两军激战甘沟关，袁率残部往巴东与郝摇旗部会合。
正月初五李来亨、马腾云、党守素合兵万人，与湖广提督董学礼3万人激战兴山李家崖，兵力损失过半，余部转移。清军攻下归州、巴东、巫山等地。陕西提督王一正率兵25000进入湖北，攻占竹溪、竹山，连续击败郝永忠于赤土坡、邓川峪、张老河。接着，王一正占领郝永忠经营12年之久的房县。
三月九日，董学礼夺取李来亨所据守的南阳河的两个险关，但二十五日，李来亨士兵化装混入商贩中，配合攻击部队，袭击董部，使之损失巨大。
二十五日，刘体纯、李来亨、郝摇旗、袁宗第、党守素、塔天宝、马腾云一共50000人，到达巫山，企图一举击败清军。战斗异常激烈、悲壮，李国英顽抗。在关键时刻，义军粮草被李国英一支援军切断，义军不幸失败，阵亡7000人。
八月十九日，清廷派出大批援军分别前往湖广、巫山、兴山。十二月上旬至下旬，义军大小首领千人投降，刘体纯全家自尽，郝永忠、袁宗第在四川大兴县黄草坪被俘，三年初被杀。夔东十三家抗清失败。
七年十二月多尔衮病死，八年初顺治亲政。顺治变多尔衮重在武力镇压的做法为剿抚并用。他还制定了先西南后东南的策略。八年令敬谨亲王尼堪为定远大将军，偕贝勒屯齐进攻湖南、广东，令吴三桂偕李国翰进攻孙可望、李定国。吴三桂连下成都、叙州（今宜宾）与重庆。十年令洪承畴经略湖广、两广和云贵。
张献忠于清顺治元年取四川，建立大西政权。三年七月入川北西充山抗清。十二月，靖远大将军豪格入四川，张献忠在西充凤凰山与清军作战，中箭牺牲。张献忠四名将孙可望、李定国、艾能奇、刘文秀在张献忠死后进驻滇黔，于四年从四川退至云南、贵州联合桂王抗清，四人先后封王。清廷派遣孔有德、耿仲明、尚可喜南下进攻残明政权。顺治九年，农民军联明抗清出现大好形势：孙可望、李定国从南宁把颠簸流离的桂王迎入驻贵州安隆。刘文秀围成都，杀清都统两人，大败吴三桂于四川，收复了四川大部分、宝庆。接着李定国打了个桂林、衡宝之役，连取沅州、靖州、武岗、桂林、柳州、梧州等地，清定南王孔有德自焚，敬谨亲王尼堪被杀。但这个大好形势被孙可望迅速破坏。十四年九月他挑起内战，以十万大军进攻李定国，被李定国打败后，投降洪承畴，清廷封为义王。乘起义军内讧机会，洪承畴、吴三桂向顺治帝建议发起总攻。十五年正月，顺治帝令清兵三路入滇：平西大将军吴三桂与李国翰一路从四川南下，征南将军卓布泰一路由广西西进，宁南靖寇大将军洛托与洪承畴一路由湖南西进。桂王政府出云南永昌，奔腾越。李定国在贵州磨盘山设伏以待清军。由于叛官卢桂生泄密，李定国大败，以残兵赴云南孟良，与桂王脱离，联络各土司反清，转战滇缅边境。因感伤恢复无望，康熙元年六月在悲伤中病死。
残明政权的反清斗争及清朝的镇压
清廷入关后，连续出现了几个与清王朝对立的残明政权：福王政权、鲁王政权、唐王政权、绍武政权和桂王政权。由于本身的问题，前四个政权，清政府没花多少时间就给解决了，后一个政权只是由于农民起义军的加入，才坚持了10多年的时间。
顺治元年五月十五日，万历进士马士英勾结江北四总兵（刘泽清、刘良佐、黄得功、高杰）拥立明神宗孙、福王朱常洵长子朱由崧，称帝南京，建元弘光，是为福王政权或弘光政权。马士英担任东阁大学士，不久升太保。他推荐崇祯时谄附大宦官魏忠贤的万历进士阮大铖为兵部尚书，该政权腐败不堪，矛盾重重。福王即位不久就下令选美。马士英、阮大铖排斥东阁的学士兼礼部尚书史可法，让他督师扬州，处处受马士英的牵制。而四总兵不出兵抗清，却相互攻击，抢夺地盘。弘光二年（1645），驻武昌总兵左良玉之兵以“清君侧”的名义南下讨伐马士英，马士英、阮大铖令刘良佐、黄得功撤离汛地，与左良玉交战，江淮门户空虚。
福王政权中除了史可法、黄得功少数将领以外，其余没有几个是真正抗清的。更有甚者，这个政权以农民起义军为敌，而认敌为友。他们派人到北京议和，幻想通过割地、纳款为手段与清朝结盟，封吴三桂为蓟国公，赐银5万两，米10万石。
二年四月，清朝豫王多铎南下江淮，围扬州，刘泽清降清。四月二十五日，史可法被执，多铎要他投降。他说：“城存与存，城亡与亡；我头可断，而志不可屈。”从容就义，不屈而死。五月初十，清军渡江，刘良佐投降，招黄得功投降，遭黄得功呵斥，黄得功被降将张天禄射中喉咙，黄得功觉得自己没有希望了，拔箭刺喉自杀。福王被俘，顺治三年死于北京。三年五月，弘光政权的礼部尚书钱谦益与大学士王铎等迎降多铎。福王东阁大学士、兵部尚书马士英在太湖被俘杀掉，阮大铖(chénɡ)在浙江降清。
弘光政权灭亡后，崇祯举人张煌言、崇祯进士钱肃乐、弘光政权的兵部尚书朱大典等拥立明太祖10世孙朱以海嗣鲁王位，监国（代行国政为监国）于绍兴。这个政权一建立，就与隆武政权搞摩擦，水火不容。鲁王划钱塘江为守。顺治二年十月，鲁王出兵攻打杭州，后败退。顺治三年二月，清贝勒博格以征南大将军，征福建、浙江。
与鲁王监国同时，明礼部尚书黄道周、都督总兵官郑芝龙与其弟郑鸿逵拥立明太祖9世孙袭唐王爵的朱聿键，监国福州，建元隆武，封郑芝龙、郑鸿逵为侯，郑芝豹、郑彩为伯。
唐王在上游地区建宁、天兴、延平、兴化和下游地区漳州、泉州、邵武、汀州各设巡抚，仙霞岭外170处驻兵把守，计划10万兵防守，10万兵攻伐。军事由郑芝龙负责。朱聿键多次催郑芝龙出兵，广有田产的郑芝龙无意抗清，总是以薪饷缺乏为由，不了了之。首辅黄道周，于隆武元年（1645）自募9千兵出征抗清，到婺源兵败被俘，翌年三月不屈被杀。顺治三年正月以定国公郑鸿逵为左先锋出兵浙江，郑芝龙从子建国公郑彩为右先锋出江西。但郑鸿逵到达闽浙交界的仙霞岭就称饷绝而不前。二月唐王御驾亲征，驻建宁。六月清兵进入渡钱塘江，占有浙江。鲁王逃脱，亡海上，四年驻舟山。六年清军攻破舟山，鲁王逃亡金门，八年放弃监国号，康熙元年病逝。
顺治三年六月，占领浙江后，清军向福建进发。郑芝龙还师，退至安平。八月，唐王去江西，二十一日起行，二十四日到顺昌，为清兵捉住，与曾妃同斩于汀州。顺治二年闰六月，清廷令洪承畴招抚江南。
隆武二年，郑芝龙暗通洪承畴，撤兵不守，清军顺顺当当地进入福建。郑芝龙降清后封同安侯。顺治十一年因招降其子郑成功不成，遣戍宁古塔。
上面说的三王，抗清并没有多少战绩，命也不长，只有桂王政权在农民军和反正将领的帮助下坚持了十五六年，有些作为。
顺治三年十一月，崇祯时户部员外郎苏观生、崇祯时礼部尚书何吾立朱聿键之弟朱聿为帝，年号绍武。刚成立就与桂王政权相攻。第二年清军破广州，为李成栋所俘，自杀。
顺治三年十月，万历进士、兵部右侍郎，唐王封为平粤伯的丁魁楚和福王政权时封右都御史的瞿式耜拥立明思宗堂弟桂王朱由榔，监国肇庆，后称帝，建元永历，这就是桂王政权。该政权是五个残明政权中力量最强，抗清时间最长的，持续了十五六年。这一方面与李自成和张献忠余部加入有极大关系，另有方面是一批降清明将领反正，例如明将李成栋于顺治二年降清，曾参与江阴、嘉定大屠杀，但于顺治五年与另一位降清将领金声桓反正。两人各有10万人。他们的反正后，永历帝便有云贵、湘桂、川赣、广东七省之地。
顺治六年正月济尔哈朗与孔有德破湘潭，弘光政权的兵部右侍郎何腾蛟被俘，不屈而死。十一月尚可喜攻克广州，孔有德破桂林。
由于清兵追击和操纵该政权的将领挟持的原因，永历帝颠沛流离，一直处于流亡状态：肇庆→梧州→平乐→桂林→全州→武岗→靖川→柳州→永州→南宁→桂林→浔州→→梧州→肇庆→梧州→安隆→昆明→永昌→藤越→缅甸。