2018初，全球最大制药公司辉瑞（Pfizer）发表声明，宣布他们将放弃继续资助针对AD及帕金森症的潜伏期、Ⅰ期、Ⅱ期的早期临床试验。2016年，另一制药巨头礼来（Eli Lilly）公司在经历了数年的临床试验后，处于III期临床试验的阿尔茨海默病药物——solanezumab宣布失败。
为什么这些药企都跌倒在AD上？也许得从他们研发药物的靶点和AD致病机制上找找原因。
关于AD的致病机理，目前最主流的推断是：β-淀粉样蛋白积累引发神经元突触功能障碍、tau蛋白过度磷酸化和继发炎性反应，导致神经元变性死亡，从而吞噬记忆，导致认知功能障碍。随着年龄增长，一部分人的大脑中会先出现β-淀粉样蛋白斑块的积累，特别是在控制学习及记忆功能的海马区。理所当然的，分解或阻止β-淀粉样蛋白就成了大多数药企研发的最主要药物靶向。除此之外，tau蛋白、神经免疫和神经传递这几个大方向也都有药企在努力。遗憾的是，到目前为止最有希望的两个药品都宣告失败，强生、罗氏、葛兰素史克等全球知名的药企参与的超过60个研发项目已经夭折。
大量以β-淀粉样蛋白沉淀假说为靶向的药物研发纷纷失败，不得不促使各大药企转换思路，β-淀粉样蛋白沉淀也许并非AD的主要致病诱因。过度磷酸化的tau蛋白会在大脑中传播，感染和破坏神经细胞，神经胶质细胞的神经炎症也很常见，牛磺酸也会参与神经细胞纤维纠结，这些都可以是AD的靶标。
然而，我认为现在的这些靶标可能都有偏差。从近几年肠道微生物与AD之间关系的研究中，我们不难发现，在AD发生前的数年或者数十年前，肠道微生物已经出现了异常，这种异常伴随着肠道和血脑屏障的打开，肠道微生物及其代谢产物持续作用于大脑，引发大脑炎症。大脑中出现的淀粉样沉淀，大脑萎缩和认知障碍可能源于肠道微生物。因此，将来药物研发的靶点应该在肠道，或者在血液，大脑只是终点。
在我接触到的案例中，有一位在北京某军区大院里生活的老太太给我印象特别深刻。她被诊断为AD已经有十年左右的时间，她的女儿曾经服用过我们开发的益生菌产品，感觉效果不错，然后，就给她服用了大概半年左右的时间。她女儿发现，母亲服用完益生菌后开始出现好转，可以时不时地认出自己，也开始提各种要求了，比如要求女儿买她爱吃的食物，买从电视上看到的别人穿的衣服。又过了半年，她女儿兴奋的跑来跟我们说，母亲已经基本恢复正常，还邀请朋友去她家里做客，还邀请客人吃好吃的，并且专门买了新衣服，梳妆打扮了一番。
很多人可能不相信仅仅通过服用益生菌就能有这样的改变，认为这是偶然现象。的确，一两个病例并不能说明问题，但是这个现象值得引起人们的关注。也许，对于AD的治疗和药物研发，我们应该换换思路了。大脑的病变可能只是最终的结果，真正的病因可能在肠脑，在肠道微生物，在菌-肠-脑轴上。巨头药企的失败不代表没有希望了，还是有人在继续努力开发新药，毕竟新药的成功意味着上万亿市值的巨大市场，并且这个市场还没有竞争者。据估计，仅在美国，2018年一年，AD相关的治疗花费可能会高达1万亿美元，到2030年，预计将高达2万亿美元。也许是意识到问题的严重性，2018年3月，特普朗总统给美国国立卫生研究院（NIH）批准了371亿美元的年度预算，其中，有18亿美元是专门用于AD研究的。大的药企放弃了，正是创新型创业小公司的机会，也许剑走偏锋能够一举成名，成为真正的“独角兽”，我想这只是时间问题！
药物的研发离不开基础研究，未来全球还需要将更多的资源投入到AD的基础研究上，特别是在有关肠道微生物和AD的关系方面。药物的研发是需要时间的，我们要做的只有等待。不过，留给大家的时间可能不多了。当今，全球各个国家几乎都步入了老龄化社会，各国的医疗条件在逐步改善，人类的平均寿命都在极大的延长，AD和PD这些神经退行性疾病一定会变得越来越常见。
每个人都有老去的一天，每个人都担心自己和自己的长辈身患神经退行性疾病，如果药物研发的步伐跟不上我们老去的速度，等过了65岁，我们或者我们的亲人可能痴呆或者颤抖着活过后半生。
我不想有这一天！