2015年，一项来自芬兰的研究显示PD患者肠道微生物与对照组存在明显不同，PD患者肠道微生物中普雷沃氏菌科的细菌丰度明显下降。研究人员找来72例PD患者，平均年龄65.3岁，男女比例差不多，另外还找了72例年龄和性别相匹配的健康对照。通过检测他们粪便中的微生物，发现相比于对照，PD患者粪便中的普雷沃氏菌丰度平均下降了77.6%。而且肠道中另一种细菌——肠杆菌科的丰度与姿势不稳和步态困难的严重程度存在相关性，肠杆菌科的丰度越高，症状就越严重。
2016年，美国加州理工学院的研究者们构建了一种帕金森症小鼠模型。这些小鼠脑中都存在错误折叠的α-突触核蛋白。随后，他们将这些小鼠分别饲养在正常或无菌的环境中。结果发现，在无菌环境中成长起来的小鼠，帕金森症状要比在正常环境中饲养的小鼠轻很多，脑内具有毒性的α-突触核蛋白含量也明显降低。难道肠道微生物参与了α-突触核蛋白的错误折叠，导致了帕金森吗？为了验证这个想法，他们又给正常饲养的小鼠喝抗生素水，结果发现，抗生素杀死肠道微生物后，这些小鼠的症状也明显减轻。紧接着，他们又把帕金森症患者的肠道菌群移植给无菌小鼠，发现这些小鼠很快都出现了帕金森症状。而那些移植了正常人肠道菌群的小鼠则没有出现症状。这就再次证明了研究人员的想法，肠道微生物确实参与了帕金森的发病。但是具体的机制不清楚，肠道微生物可能释放了一些毒性物质，通过迷走神经系统传递到大脑，引起大脑损伤，进而引起帕金森。
2017年，我参与的一项关于帕金森患者和健康者肠道菌群差异的研究论文发表了。通过对比，我们发现PD组肠道中Blautia属、粪杆菌属和瘤胃球菌属等具有纤维素降解能力的细菌丰度显著降低，而大肠-志贺杆菌属、链球菌属、变形杆菌属和肠球菌属等潜在致病菌丰度明显增加。此外，研究还发现PD症状越严重，上述纤维素降解菌丰度越低，而潜在致病菌丰度越高。推测，致病菌的增加产生了更多神经毒素，而纤维素降解菌的减少降低了短链脂肪酸含量，最终，引起PD的病理发展。
来自美国加州理工学院的研究人员也做了一个有意思的实验，他们对比了无菌鼠和有菌鼠在运动机能测试中的表现，发现无菌鼠比有菌鼠在运动测试方面表现更好。当分别给两组喂食肠道微生物产生的短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）时，两组老鼠都出现了帕金森症状。这个研究表明，肠道微生物或其代谢产物的改变可能是PD的重要推手。
虽然，上述研究是在老鼠体内做的，但这个结果也足以引起人们的重视。短链脂肪酸主要包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸等，一向被认为是维持肠道正常功能和健康的重要物质。一直以来的研究表明，肠道微生物，特别是肠道有益微生物可通过产生短链脂肪酸对人体健康产生有利影响。然而，上述研究结果似乎颠覆了我们对短链脂肪酸的认识，肠道微生物产生的短链脂肪酸在某些情况下并不是好东西，有可能与PD的发病相关。
未来，还需要再确定一下，是不是在人类身上也有类似的结果。
PD患者体内有益菌比例反而高？
2017年，又有一项关于PD患者肠道微生物的研究可能再次颠覆我们对肠道有益菌的认知。来自美国阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员分别采集了197位帕金森症人和130位健康人的粪便样本进行测序分析，同时收集他们药物使用、饮食习惯、胃肠道症状等39项潜在的对肠道微生物造成影响的混杂因素。经过分析，研究人员意外地发现PD患者肠道微生物中一些有益菌的比例要高于健康对照。肠道双歧杆菌科、乳酸杆菌科、巴斯德氏菌科和疣微菌科的微生物的丰度在PD组显著升高，而可以产短链脂肪酸的毛螺菌科在PD组显著降低。
目前，人们普遍把双歧杆菌、乳酸杆菌等当作有益菌。婴儿体内的双歧杆菌，占到肠道菌的绝大部分，随着年龄增加，双歧杆菌的比例很快会下降，其他菌开始增多，但这种变化是人体菌群的正常发育过程，并不表明人类必须依靠高比例的双歧杆菌来维持健康，也不是说成年人必须补充双歧杆菌才能维持健康。
相反，在老年时期，双歧杆菌的比例升高也许并不是好事。成年人体内，肠道中最主要的两个门是拟杆菌门和厚壁菌门，两者的总和甚至可以占到肠道菌的超过90%。正常成年人体内放线菌门（双歧杆菌所在的门）的比例并不会很高。如果双歧杆菌的比例增多，势必引起占主导的拟杆菌门和厚壁菌门的比例降低，也许这并不是什么好事。
除了双歧杆菌，另一个常见的益生菌——乳酸杆菌，在PD患者肠道中的比例也要高于健康对照组。功能预测结果揭示植物衍生化合物的代谢和异生素降解能力在PD组明显升高。
肠道菌群可能远比我们认为的复杂
肠道菌群与帕金森症关系密切，可能其中一些肠道菌群和其代谢产物导致了帕金森症的发生，但是，我们现在还不知道具体是哪些菌起了决定作用。原本我们认为对人体有益的菌，如常见的双歧杆菌和乳杆菌等，反而在帕金森患者体内更多。这就给我们提出了新的问题，有益菌和有害菌的标准该如何界定？是否存在有益菌和有害菌的安全范围？是不是超过或者低于一定比例，有益菌就有可能变成有害菌？为什么各个国家发现的与PD相关的肠道菌群的研究结果并不一致？这些问题目前还都没有答案，还有待我们进一步研究。
随着高通量测序技术的发展，我们能够了解更多肠道菌群的构成信息，然而，随之而来也会产生许多新的问题。实际上，肠道菌群远比我们想象的要复杂得多，目前的发现也许只是冰山一角，更多的肠道微生物与人体健康之间的关系还有待于我们去探索、去发现 。
虽然，我们对人体微生物的认识不足，但至少现在的研究已经将我们的视线转移到了肠道微生物上，在传统的治疗方法对许多神经退行性疾病基本束手无策时，这些新的发现也许能指引研究人员将视线转移到肠道微生物上，从这个角度研究如何干预和治疗帕金森症，说不定就能够取得突破性的进展。
肠漏与血脑屏障打开是PD发生的关键
2018年初，一篇新发表的文章系统总结了帕金森症的发生原因，认为肠道微生物通过菌-肠-脑轴影响了大脑活动是PD发病的重要机制。脑内多巴胺的合成是受酶控制的，而这些酶的产生则由肠道微生物通过菌-肠-脑轴控制。大脑中α-突触核蛋白的沉积是伴随肠神经系统中肠通透性、氧化应激和局部炎症的增加等相关神经病变而发生的，这也是引起帕金森症患者便秘的重要因素。
具体的机制包括：肠道慢性低度炎症引起肠道通透性的增加，肠道微生物产生的物质进入菌-肠-脑轴后，到达血脑屏障，进一步引起血脑屏障的渗漏，引发大脑免疫细胞活化和炎症，最终，导致大脑发炎。这就能够解释，为什么在运动症状出现之前几年，非运动症状，特别是肠道症状最早出现。肠道出现慢性炎症后的数年，甚至数十年后，大脑才会出现运动症状。
目前，越来越多的证据显示，PD的发生始于肠道，由肠道微生物的紊乱引起肠道慢性炎症，逐渐引起肠道屏障功能破损，引发“肠漏”。与此同时，肠神经系统也出现了紊乱，影响了肠道运动，这时候便秘发生了。随着肠道状态的进一步恶化（这个过程可能持续的时间非常长），肠漏进一步加剧，肠道微生物或其代谢产物通过菌-肠-脑轴进入大脑，引起大脑炎症，最终影响到了大脑的正常工作，帕金森的运动症状开始出现。所以，肠道微生物的改变可能是PD可靠的早期生物标志物。
上述整个过程中的任何一个地方出现异常都能增加PD的风险。所以，在未来，防治PD的方向应该集中于探索新的检测技术，以确定这些可靠的早期生物标志物的有无和数量，鉴定导致帕金森症的特定肠道微生物和其代谢产物。
精神疾病的“一二三”原则
为了方便理解，我曾将上述PD的致病机理概括为：精神疾病的“一二三”原则。
一是指的一个轴：菌-肠-脑轴，是致病的关键渠道。关于菌-肠-脑轴，前面已经有详细的介绍，这里不再赘述。
二是指的两个屏障：肠道屏障和血脑屏障，只有两个屏障都出现泄漏才能发病。肠道微生物导致精神疾病有两个重要的因素。第一个是肠漏，第二个是血脑屏障通透性增加。
所谓的肠漏，字面的意思就是“肠子漏了”，肠道其实是分为很多层的，最外层和粪便直接接触，上面有很多微生物以及松散肠黏膜层，再往里是致密黏膜层和免疫细胞层，最后才是肠壁细胞，它们共同组成了一道屏障-肠屏障。在一些因素的影响下，最外侧的肠道微生物首先受到了影响，进而使得肠道黏膜层被破坏，让免疫细胞和肠壁细胞直接裸露在外，肠道中的毒性物质乘机增加肠壁细胞的通透性，引起炎症反应，引发肠漏。
这些毒性物质透过肠道进入血液系统后就能引起全身免疫反应。不过这些进入血液的毒性物质要想影响大脑，还需要通过血脑屏障这一关。研究发现，完全无菌的老鼠，其体内的血脑屏障一直处于打开的状态。因此肠道微生物也能影响血脑屏障的完整性。
三是指的三个代谢通道：肠脑和大脑之间沟通的三个主要通道：神经系统，血液系统和免疫系统，肠道微生物要影响大脑必须通过上述通道。神经系统更多的可能是指迷走神经系统，血液系统就是血液循环系统，免疫系统包括体液和淋巴系统。原来认为大脑中不存在淋巴系统，近年来的研究发现，大脑中也存在大量的淋巴系统。
需要说明的是，这个原则并不仅仅是PD的致病机理，应该说绝大多数精神疾病都存在这个共同的机理。虽然，目前还没有特别充分的证据完全支持这个理论，但我相信这个理论是真实存在的。